酞胺哌啶酮的合成工艺研究本科毕业论文(编辑修改稿)

酞胺哌啶酮的合成工艺研究本科毕业论文(编辑修改稿)内容摘要：

趣。 这一偶然的新发现起源于 1965年早期以色列皮肤病学家 sheskin的研究工作 ,他将 Thd用于风湿结关节性红斑狼疮病(ENL)获得良好疗效。 70年代初期 ,通过双盲临床研究进一步肯定其疗效 ,使之得以应用至今。 80年代中期 ,Thd还被作为免疫抑制剂应用于骨髓及肾移植患者 ,它对慢性移植物抗宿主疾病的疗效已被确认 [1]。 长春工业大学 人文信息学院 毕业设计 (论文 ) 2 发展现状与前景 20世纪 90年代，研究人员逐渐发现 酞胺哌啶酮 具有抗血管新生活性，并且在多种肿瘤的治疗中进行了研究。 酞胺哌啶酮 是有效的免疫调节剂和抗炎症药物，最近的研究发现，可望应用于 AIDS、某些癌症及多种自身免疫性疾病。 临床研究表明，酞胺哌啶酮 具有强大的抗肿瘤作用，可对抗多种实体瘤，对骨髓瘤有效率达 50％。 近年来的研究显示， 酞胺哌啶酮 可有效抑制碱性成纤维细胞因子 (bFGF)介导的兔角膜血管生成 [2]。 酞胺哌啶酮 可抑制内皮细胞增殖，其抑制作用与核因子 SPI活性的下调剂内皮细胞核提取物中 NFKB的 抑制强度相关。 酞胺哌啶酮 对血管生成抑制有明显的种属特异性，并需要经肝细胞微粒体活化 [3]。 鉴于 酞胺哌啶酮 的药理活性和严重的不良反应，很多学者在已有新生血管抑制剂构效关系基础上，根据目前对肿瘤诱导新生血管生成机制的研究成果，以 酞胺哌啶酮 为先导物进行结构优化，并在优化后的分子骨架上引入相应的取代基，从而使所合成非肽类化合物具有与 RGD三肽相似的空间结构，使其具有强大的免疫调节作用或血管抑制作用，同时尽可能减少副作用。 目前， 酞胺哌啶酮 及其衍生物在治疗多发性骨髓瘤方面有着明显的疗效，已经通过了 FDA的审批，并且 酞胺 哌啶酮 已经成为复发和难治多发性骨髓瘤标准治疗的一部分。 但是，在治疗实体瘤、血液恶性肿瘤以及其他炎性疾病方面， 酞胺哌啶酮 仍然是国内外的科研人员所热衷研究的目标。 近 40年的应用和发展 ,现在 酞胺哌啶酮 已被确认为是有效的免疫调节剂和抗炎症药物 ,可应用于艾滋病 (AIDS)及某些癌症及多种自身免疫性疾病。 酞胺哌啶酮 结构与物理性质 酞胺哌啶酮 ，化学名称为 α 酞胺哌啶酮 (α Nphthalimidoglutarimide)，是一种合成性谷氨酸衍生物， 其中，哌啶二酮 3位碳原子是一个手性中心， 它有两种对映 异构体： R(+)酞胺哌啶酮 和 S()酞胺哌啶酮。 其结构式如图 11： thalidomide R(+)thalidomide S()thalidomide 图 11 酞胺哌啶酮 及两种旋光异构体 NN HOOOH NN HOOOH NN HOOO 长春工业大学 人文信息学院 毕业设计 (论文 ) 3 Thd是一种白色固体粉末或晶体 ,分子式 :C13H10N2O4,分子量 :； 熔点 :269274 ℃ ； 水溶性 :℃。 有 一 对对映体 , 旋光度 :RThd,[a]D25=+177。 (c=200,DMF)； SThd,[a]D25=177。 (c=,DMF) 略溶于水、甲醇、丙酮、乙酸乙 酯 、冰醋酸 ， 易溶于二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈 和吡啶 ； 不溶于乙醚、氯仿、苯。 酞胺哌啶酮 药理学研究 Thd属于谷氨酸衍生物 ,水溶性低。 通常 Thd为外消旋体 ,（ S）和（ R） 酞胺哌啶酮 药理作用不同 ,使用不同 Thd类似物有可能增强疗效并减少副反应。 据报道与光学活性 Thd的不对称碳相结合的氢 ,由于其酸性强 ,容易外消旋化 ,采用普通生物检定 无法准确区 别 Thd的药理作用 ,因此对甲基化 Thd进 行了研究 ,只有 （ S） 甲基体对TNFa的产生具有促进作用 ,(R)甲基体毫无活性。 即 (R)甲基体对 TNFα 产生的抑制作用比 (S)甲基体强。 这说明采用不同手性的 酞胺哌啶酮 光学单体促进和抑制TNFα 产生的相关靶分子是不同的。 后期研究结果表明， 酞胺哌啶酮 的致畸性是由其 S异构体导致的，而 R异构体具有镇静作用。 但是进一步研究发现，这两种异构体在体内和体外试验都极易发生消旋，所以目前在临床上使用的都是 酞胺哌啶酮的消 旋 体。 免疫调节作用 肿瘤坏死因子 α (TNFα ) 是一种在许多免疫性疾病中有重要作用的前炎性因子 ,在艾滋病、肿瘤、关节炎等疾病的生理病理方面有其负面作用。 Moreira等给7～ 9 周雌鼠静脉注射脂多糖 100～ 350μ g 后 ,测定 TNFα、白细胞介素 IL IL6 和 IL10 细胞因子 ,这些细胞因子水平明显升高 ,而在注射脂多糖前 ,给予 酞胺哌啶酮 20 mg kg1,TNFα的合成可以减少 93 % ,TNFα mRNA 的合成可以减少 70% , IL6 水平降低 50% ,使用 酞胺哌啶酮 后脂多糖的半数致死量也明显提高 [4]。 酞胺哌啶酮抑制 TNFα合成的作用依细胞类型和诱导剂的不同 ,结果也有差异。 酞胺哌啶酮 对鼠类风湿性关节炎模型可减轻症状 ,且呈剂量依赖性 ,这种作用与降低 TNFα和血管内皮生长因子 (VEGF) 的水平有关。 实验证明 酞胺哌啶酮 可使急性败血症鼠模型的 TNFα的含量降低而减轻其炎症反应并使动物的存活率由 19%提高到 53%。 抑制肿瘤细胞生长作用 酞胺哌啶酮 能够抑制兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子的表达 ,进而减少兔角膜血管的生成 ,具有抗血管新生作用 ,因此它可抗肿瘤和抗增殖。 此外 酞胺哌啶酮 还长春工业大学 人文信息学院 毕业设计 (论文 ) 4 可以通过 其代谢产物抑制肿瘤细胞与 ConA 覆盖的聚乙烯微粒的附着 ,且这种抑制肿瘤细胞与底物附着能力对细胞并无毒性作用。 对大鼠急性肝衰竭的保护作用 肝病患者 TNFα的表达水平升高 ,与肝坏死的程度密切相关。 刘树人等用急性肝衰竭的大鼠模型 ,灌胃给予 酞胺哌啶酮 ,结果 酞胺哌啶酮 组大鼠的病死率 (%) 明显比模型组 (%) 低 [5]。 其中 TNFα、转氨酶的水平也明显低于模型组 ,对其他细胞因子也有抑制作用。 对增生性瘢痕细胞的影响 增生性瘢痕细胞是一种常见的临床疾病，目前尚缺乏有效 的药物治疗 ,近年发现血管形成可能在增生性瘢痕的形成过程中起到非常重要的作用。 研究者对兔耳增生性瘢痕模型给予 酞胺哌啶酮 ,结果兔耳增生性瘢痕组织中的毛细血管基膜不完整、内皮细胞变性、血管形成过程受损 ,这可能是由于 酞胺哌啶酮 通过影响血管形成而致增生性瘢痕组织中的成纤维细胞变性，因而抑制了瘢痕增生。 抗肿瘤机制 抑制血管生成 血管发生包括血管失去稳定性、上皮细胞的增殖和迁移以及血管成熟等一系列过程。 该过程中一些生长刺激素如碱性纤维细胞生长因子 (bFGF)、血管内皮生长因子 (VEGF)、血管生成素 1(Ang1)等可增强血管通透性、诱导血管舒张和促进内皮细胞有丝分裂，最终刺激血管产生。 Aydogan等的研究显示 酞胺哌啶酮 治疗可降低豚鼠视网膜缺血 /再灌注损伤中 VEGF的水平。 体外试验也证实了 酞胺哌啶酮 对血管生成的抑制作用。 此外， Jin等 报道 酞胺哌啶酮 通过抑制 IL1β 介导的 p38MAPK活性而降解 COX2 mRNA，从而下调前列腺素 E2的表达，继而抑制血管生成 [6]。 Li等联合酞胺哌啶酮 与化疗药物治疗人前列腺癌异种移植模型的研究表明， 酞胺哌啶酮 可通过增加凋亡 /死亡循环内皮细胞 (CECs)水平和增强多西紫杉醇的细胞毒性抵抗肿瘤血管内皮细胞，从而在联合抗癌治疗中起抗血管生成作用。 调节 T 淋巴细胞和细胞表面黏附分子的表达 T细胞分为两类，研究发现 酞胺哌啶酮 可改变 T细胞的 CD4+和 CD8+的亚群。 狭义的 CD4 T细胞被看作是 Thl或 Th2细胞， Thl细胞与良好的细胞免疫、细胞毒性细胞反应及 IFNr的分泌有关，而 Th2细胞与体液免疫及分泌 IL IL IL13有关。 最近的一项对 20例 ENL（麻风结节性红斑）患者用 酞胺哌啶酮 治疗的前瞻性、双盲对长春工业大学 人文信息学院 毕业设计 (论文 ) 5 照试验表明， ENL患者的 l临 床改善与活体外麻风杆菌提取物刺激 T细胞使 IFNγ和IL2的短暂性升高及最终恢复到治疗前水平有关 [7]。 Carvalho等对 Wistar大鼠Crohn大肠炎模型的研究发现接受 酞胺哌啶酮 治疗后 IL12水平降低。 但也有研究表明 酞胺哌啶酮 可使 IL12的水平升高。 因此， 酞胺哌啶酮 对 IL12的作用至今不清楚。 肿瘤的播散需要侵袭和细胞外基质 (ECM)的降解。 侵袭包括肿瘤细胞的相互分离，与细胞基质黏附，肿瘤细胞的迁移和相关免疫细胞的迁移。 E钙粘蛋白是参与上皮细胞间黏附的一种跨膜蛋白，许多上皮细胞癌中 E钙粘蛋白 功能缺乏，其与侵袭性增强有关。 对前列腺癌患者的研究发现 酞胺哌啶酮 治疗的患者 E钙粘蛋白增加，因此认为 酞胺哌啶酮 可抑制肿瘤的分离、转移和侵袭 [8]。 调节细胞因子表达 细胞因子如 IL1， IL6， IL12和， TNFα 在许多免疫介导疾病的发病中起重要作用。 在这些促炎症反应的细胞因子中， 酞胺哌啶酮 对 TNFα 的作用研究最为广泛。 研究表明 酞胺哌啶酮 可以减少啮鼠动物胰腺炎模型中 TNFα 的水平 [9]。 在龋齿动物烧伤模型中， 酞胺哌啶酮 分别降低血浆中 IL1和 IL1B的水平。 体外研究表明酞胺哌啶 酮 降低人肺成纤维细胞 IL6的水平。 酞胺哌啶酮 药代动力学研究 在体外 SThd通过邻苯二甲酰。