贵阳市参芎葡萄糖注射液生产线技术改造项目资金申请报告(编辑修改稿)

贵阳市参芎葡萄糖注射液生产线技术改造项目资金申请报告(编辑修改稿)内容摘要：

由国家食品药品监督管理局颁发的药品补充申请批件。 我公司目前完全独家拥有该技术及产品生产的所有权利。 已完成的研究开发工作 （ 1）技术支撑情况 我公司围绕参芎注射液产品的关键工艺技术和应用技术进行研发，依托省内大型制药企业 某某某某 制药股份有限公司的研发平台，走外援内联之路，累计投入研发经费 ，平均年投入 万元，占企业三年平均总收入的 %，累计完成科技成果转化 14 项，包括：自主完成了参芎注射液中试放大，解决了丹参提取、纯化、配料温控工艺等一系列关键技术问题，实现了规模化生产；完成了丁基胶塞专用清洗机改进，解决了人工清洗微粒残留难题，实现节水 50%以上。 此外，我公司还与 某某 制药技术中心、贵阳医学院药物研究开发中心、苏州大学附属医院等 10 余家单位、 16 名专家教授合作，开展产品临床研究和药品长期毒性等研究活动，证明了参芎注射液在脑缺血再灌注损伤、不稳定心绞痛、冠心病、急性脑梗死等心脑血管疾病中具有良好的疗效 ，取得研究成果 12 项，公开发表论文 10篇。 （ 2） 阶段性完成情况 20xx 年参芎注射液获得批件， 20xx 年～ 20xx 年进行中试，经 某某 省药品检验所检验，产品符合国药准字 H52020703标准要求 ；同期完成 了产品资料标准修订，上报国家药典委； 20xx年参芎注射液正式上市，得到了临床一线医生的良好反馈，产品已经由导入期进入了增长期； 20xx 年 ～ 20xx 年在苏州大学附属医院完成参芎注射液对脑缺血再灌注损伤影响和保护作用的研究，并发表研究论文三篇； 20xx 年 ～ 20xx年进行丁基胶塞专用清洗机试制； 20xx 年进行参芎注射液与胰岛素联合静脉给药的毒性研究，分析表明未见明显毒性增加。 20xx年至今，我公司共完成科技成果转化 14 项，扩大了临床使用范围和用途，目前产品已被全国各大医院所采用。 项目产品目前生产情况 我公司于 20xx年 4月 26日就已通过国家大容量注射剂的 GMP认证， 20xx年 11 月通过了复认证。 本项目产品生产过程均严格按照国家食品药品监督管理局《药品 GMP 生产质量管理规范》要求进行。 我公司目前的最大生产能力为年产 400 万支参芎注射液和其他制剂，其中 20xx年 20xx年的参芎注射液产量见 下表： 年份 产量（支） 20xx 年 326886 支 20xx 年 1169223 支 20xx 年 2411856 支 20xx 年 2630085 支 从上表可见：本产品的产量呈逐年上升趋势，且增幅较大，产品的市场潜力仍很巨大。 技术工艺论述 （ 1） 产品技术工艺流程 项目产品的主要技术路线为：取丹参采用水提后经石硫法处理，用醇沉二次回收乙醇，进行超滤处理，制成每 1ml 含药材 的澄明液体，调 pH，作为备用药液。 取葡萄糖用 800ml 注射用水加热溶解，过滤，滤液与盐酸川芎嗪、甘油、上述药液混合均 匀，加入注射用水，用盐酸溶液调节溶液的 pH 值，共制成 1000ml，过滤、灌封于100ml 输液瓶中，灭菌即得项目产品。 项目的核心技术为：丹参提取工艺纯化、制剂温控技术和质量控制方法；丁基胶塞清洗技术。 参芎注射液的工艺流程如下图： 纯化 水 饮用 水 更衣室 原辅 料 人员 更衣室 更衣室 注射 用水 净 瓶 净胶塞 输液瓶 精 洗 胶 塞 精 洗 精 洗 输液瓶 粗 洗 原辅料脱 外包 装 脱 脱脱 缓 冲 缓 冲 缓 冲 称 量 浓 配 滤 过 稀 配 滤 过 灌 装 盖铝盖轧盖 轧 盖 灭 菌 灯 检 包 装 贴 签 入 库 铝 盖 标 签 纸 箱 输液 瓶 胶 塞 上 塞 输液瓶 外 洗 胶塞缓冲间 参芎注射液工艺流程图 （ 2）生产工艺的操作要求 1）制水 ◆纯化水的制备： 饮用水经机械过滤器滤除泥沙、悬浮物等后进入一级反渗透脱无机盐，脱盐率达 85%以上，再经阴阳离子混合交换柱交换，检测电导率 (≤ 2μ s cm1)、氯化物 (不得检出 )、酸碱度、钙镁离子合格后，贮于不锈钢罐中备 用。 ◆ 注射用水的制备： 注射用水系采用五效蒸馏水机制备而得，以合格的纯化水为料水，蒸汽为热源，制得的重蒸镏水，检测氯化物 (不得检出 )、 pH 值合格后贮于不锈钢罐中备用。 2）配液 ◆ 浓配：按一定比例加注射用水于浓配缸中，将称量的葡萄糖投入其中，加热搅拌溶解 ,加活性炭，煮沸 15～ 30分钟。 ◆ 稀配：在稀配罐中加入适量注射用水并开始冷却，用不锈钢泵将浓配液加压经钛棒滤过脱炭注入稀配罐中，用浓配液溶解盐酸川芎嗪，用注射用水溶解甘油，将溶解好的盐酸川芎嗪、甘油加入稀配罐中，加入丹参超滤液，加 5%氢氧化钠溶液调 节 pH 值，加注射用水至全量，回流搅拌，使药液混匀，取样测定 pH 值、含量、不溶性微粒合格后供灌装用。 3）洗瓶 ◆粗洗：拆去外包装，将瓶子运到理瓶处上机，剔出结石、毛口、异形、油污等不合格或不易洗净的瓶子，由输送带送入外刷机刷洗瓶外壁，进入滚筒式清洗机经碱水刷洗、常水刷洗、常水冲洗瓶内外壁。 ◆ 精洗：粗洗合格后的瓶子由输送带送入精洗机内经滤过的注射用水冲洗后进入灌装间供灌装用。 4）灌装、落塞、压塞 ◆ 胶塞的处理：新领取的胶塞经传递柜送入漂洗间，放入胶塞清洗机内，用滤过的注射用水漂洗，取胶塞作不溶性微粒 检查合格后，移至暂存间备用。 ◆ 配制好的药液用卫生泵加压经钛棒脱炭循环后，检查含量、 pH 值合格，再经两次折叠式滤心过滤，经终端折叠式滤心注入不锈钢灌装斗中，启动真空泵、灌装机、输送带即可灌装。 灌装开始先进行药液大循环，然后检查可见异物、装量合格后灌装，并立即上胶塞，经压塞机压塞后送到轧盖岗位。 灌装、上胶塞、压塞。 5）落盖、轧盖、装车 压好塞的药液瓶由输送带送入轧盖岗位轧盖后，由垂直输送带送到一楼装车。 6）灭菌 采用热压灭菌法。 将装满药液的消毒车从待灭菌区推入灭菌柜内，关紧柜门，启动灭菌智能控制 器，开始灭菌，待灭菌温度达到 177。 1℃、压力 时，开始记时，保持 35 分钟进行内喷淋冷却，待温度降至规定温度、压力为零时，在灭菌区打开柜门，拉出消毒车，整个灭菌过程结束。 7）灯检 灭菌后半成品在暗室内，无色溶液照度为 1000～ 1500LX的日光灯下，有色溶液照度为 20xx～ 3000LX的日光灯下，按可见异物检查标准和方法逐瓶检查。 合格品输送到包装工序，不合格品送到指定地点。 本工序在一般生产区进行。 8）包装 操作前核对品名、规格、数量与领用的包装材料是否相符；打印的生 产日期、批号、有 效期是否与实际相符；贴签应牢固端正，装小盒时不得把标签插破、碰歪及皱折。 将说明书放入小盒内，放好合格证，封箱、打包。 贴签、装箱过程中随时注意品名、规格、批号是否正确和内外相符，包装好的产品交待检库。 （ 3）现公司的主要设备仪器表 序号 设备编 号 设备名称 规格型号 生产单位 1 B01 配药设备、管道 316L 福州福尔特公司 2 B0103 浓配罐 PUL1000L 福州福尔特公司 3 B0105 稀配罐 PUL20xxL 福州福尔特公司 4 B03 板框过滤器 5 D10 垂直输瓶机 USP160B 上海威海包装机械厂 6 D20 外洗机 WX6 湖南中兴制药机械公司 7 D21 粗洗机 QST12 8 D22 精洗机 QST12A 9 D23 灌装机 SGZ12 10 D24 塞塞机 SSJ12 11 D25 封口机 FZG8 12 D26 理瓶机 TLP900 12 F05 空压机 14 F08 灭菌柜 SG5 张家港市神农药机有限 公司 15 H15 电热恒温培养 箱 长沙医疗器械厂 16 H34 高效液相色谱 仪 Breere1525 美国 沃特斯 （ 4）产品质量标准 参芎注射液为灭菌水溶液，含丹参以丹参素（ C9H10O5）计，及盐酸川芎嗪均应为标示量的 %～ %。 项 目 法 定 标 准 同内控标准 性 状 本品为浅黄色至黄色澄明液体。 同法定标准 鉴 别 取本品 2ml滴加三氯化铁试液 2~3滴，显污绿色。 同法定标准 在含量测定项下的色谱图中，供试品溶液的主峰应与对照品溶液的峰保留时间一致。 同法定标准 检 查 PH值 应为 ～ ～ 不溶性微粒 依 法检查 ,，每 1ml 中含 10μ m 以上的微粒不得过 25 粒；含 25μ m以上的微粒不得过 3 粒。 同法定标准 装 量 依法检查，平均装量不得少于标示装量，每个容 器装量不得少于标示装量的 97%。 不得少于标示装 量 可见异物 依法检查，均不得检出。 同法定标准 含量测定 应为标示量的 %~%。 %~% 热 原 剂量按家兔体重每 1Kg 注射 6ml，依法检查，应符合规定。 同法定标准 无菌检查法 依法检查，应无菌生长。 同法定标准 产品执行的标准：国家药品标准（ WS— 1001— （ HD） — 20xx）、 某某某某 注射剂制药有限公司企业标准（ J01— 006— 01）。 （ 5）技术工艺创新点论述 参芎注射液的核心技术为丹参素提取纯化工艺、制剂温控技术、质量控制方法， 已经申请了发明专利。 技术创新点主要有以下几点： ◆优化丹参素提取工艺，调整醇沉浓度，提高了纯化水平； ◆通过控制制剂的温度控制技术，使丹参提取物中的酯键水解反应充分，提高酚酸类物质的彻底转换，使盐酸川芎嗪在丹参液中的溶解性增强，提高了丹参素的含量稳定性； ◆优化配料工艺投料顺序，提高盐酸川芎嗪在丹参液中溶解性； ◆盐 酸川芎嗪供试品溶液制备方法，使检测方法能更加准确的控制产品质量，提高检测准确度； ◆ PH 值从 ～ 调整为 ～ ，产品有效期从 1年提高到 2年； ◆水流搅拌清洗方法、回流过滤节水技术。 项目技术优势 目前我公司参芎注射液的主要竞争产品种类见下表： 种 类 作用原理 代表产品 非丹参、川芎嗪类复方中药针剂 活血化瘀 舒血宁、灯盏细辛、参脉、葛根素、血塞通、杏丁 丹参类针剂 活血化瘀 复方丹参注射液、丹香葡萄糖注射液 川芎嗪类针剂 钙离子拮抗作用 盐酸川芎嗪注射液、磷酸川芎嗪注射液 丹参＋川芎嗪类针剂 活血化瘀、通脉养心 冠心宁注射液、参芎注射液 从上表可以看出：丹参和川芎作为活血化瘀中药已有悠久历史，丹参素和盐酸川芎嗪两者都为活血化瘀良药，长期在临床上合用，作用相佐，但是以两位中药一起作为主要原料的心脑血管疾病药物很少。 与别的中药注射剂产品相比，参芎注射液最明显的不同之处是参芎是两个中药提纯物单体的组合，有明确的分子结构和分子量，中药单体的出现是中药发展史上的一个突破，单体使药物的作用机制更明确，并且明显减少因中药未提纯而发生的不良反应。 目前市场上的中药注射剂都是未提纯物（盐酸川 芎嗪注射液除外），稳定性不大，风险高。 而项目产品的作用独特、稳定性高，且我公司参芎注射液的工艺提纯效果好，浸膏提取率可以达到 60%～ 80%，明显高于行业水平。 参芎注射液的 100ml 小剂型在提高两药的协同作用的同时，方便临床使用，减少医护人员在操作过程中的再次污染的环节。 所以目前本产品无论在配方上还是剂型上都是独家品种。 该重大关键技术突破对行业技术进步的重要意义和作用 作为国家批准的化药小容量输液剂，参芎注射液将两大中药通过有效单体提取将药效达到更好、安全性更高，这对中药产业现代化又提出了一个新的课题， 能够将整个行业的技术水平提升到一个新的水平，大大改观现在的中药仅仅混合、而非提取带来的用药危险性。 值得一提的是，我公司的质量控制标准高于同行业水平，也可以看作是行业的一面旗帜。 以上这些都证明本项目关键技术的突破，能够带动行业的技术进步，推动行业的快速发展。 三、项目建设方案 产品方案与产能规模 （ 1）产品方案 产品名称：参芎注射液 产品规格： 100ml 产品执行的标准：国家药品标准（ WS— 1001— （ HD） — 20xx）、 某某某某 注射剂制药有。