基于风险确定验证范围和验证程度的必要性_—以粉针生产线为例毕业论文(编辑修改稿)

基于风险确定验证范围和验证程度的必要性_—以粉针生产线为例毕业论文(编辑修改稿)内容摘要：

、湿热灭菌柜、贴标机及其他外包装设备等。 这些设备都直接或间接的和药品直接接触，直接或间接地影响到 最终 产品的质量。 在 GMP规范当中对 药品生产过程中所使用的 设备的设计和安装、维护和维修、使用和清洁均有特定的要求。 需要确认 药品生产 设备的设计、 安装、 结构、功能 、维修保养等等能满足生产和规范需求。 10 测量 测量包括测量所使用的仪器仪表和测量方法。 药品生产过程中 需要 使用仪器仪表和测量方法来监测和控制生产过程 、 物料、 中间产品和成 品 的 质量。 因此必须确保 所使用的 仪器仪表和测量方法准确 、可靠。 仪器和仪表包括生产和检验过程中所使用的仪器和计量器具。 需要定期对这些仪器仪表的准确度和精确度进行校准确认。 检验方法是测量方法的主要组成 部分。 通过一定的检验方法检测药品生产过程中所使用的物料、中间产品和成品等的各项质量指标，监控生产过程和产品质量。 需要确认或验证这些 检验 方法的适用性、准确度、精确度、灵敏度和稳定性。 测量的准确性是验证的基础 和前提条件， 在验证前首先要确保监测、控制和评估 所使用的测量仪器和测量方法是准确可靠的。 综上，一条粉针生产线的验证需求可如下表所示： 表 粉针剂生产线验证需求示意表 组成或影响因素 需要进行验证 检测 校准 培训 人员 √ 物料 √ √ 洁净厂房 √ √ HVAC 系统 √ √ √ 水系统（ PWamp。 WFI） √ √ √ 纯蒸汽系统 √ √ √ 工艺用气（压缩空气 /氮气等） √ √ √ 自动化监控系统（ EMS 或 BMS） √ √ 洗瓶机 √ √ 胶塞清洗灭菌设备 √ √ 隧道烘箱（西林瓶干热灭菌和除热原设备） √ √ 分装机 √ √ 轧盖机 √ √ 11 组成或影响因素 需要进行验证 检测 校准 培训 湿热灭菌柜 √ √ 干热灭菌柜 √ √ 贴标机 √ √ 其他外包装设备 √ √ 清洗方法 √ √ 灭菌方法 √ √ 无菌分装工艺 √ √ 计量仪器仪表 √ √ 检验方法 √ 12 第四章 风险评估程序 “ 以风险为基础”的由来 20xx 年 8 月，美国 FDA 提出“ Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century‖， 20xx年 9 月发布最终文稿，并将其称为 发 Riskbased approach” 该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术”（ Process analysis technology， PAT）、实时放行（ realtime release）等新的概念。 并 首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念 ——―build quality into product‖ 随后， 在 ICH Q 部分中增加了 Q Q Q10，使质量保证体系整体提升为“以风险为基础”的法规框架： Q8 – 药品研发：从已有的经验数据到 QbD、 PAT 和设计空间。 Q9 – 质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。 Q10 – 质量体系：从条款的符合性（ GMP 审核表）到质量保证体系符合性，并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。 中国 食品药品监督管理局于 20xx 年发布的 新版 GMP 采纳了 ICH Q9 的基本原则。 引入风险管理的工具，要求企业建立风险管理的理念和程序。 对于验证明确要求要通过风险评估确定验证范围和验证程度。 《药品生产质量管理规范》 20xx 修订版[1]： 第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。 13 风险评估的管理程序 风险：风险通常是指损害发生的可能性和严重性的组合， ICH Q9 将“可监测性”加入到因素组合之中。 风险管理程序贯穿于整个产品的生命周期。 其程序如下图所示： 图 ：风险管理程序图 [6] 不可 接受 启动质量风险管理程序 风险评估 风险识别 风险分析 风险评定 风险控制 风险降低 风险接受 质量风险管理流程的结果 / 输出 风险审核 风险审核 风险交流 风险管理工具 14 风险评估方法 风险评估方法有很多种， 根据 不同的评估对象可以选用不同的评估方法和工具。 可以采用公认的风险管理工具和 /或内部程序（如 SOPs）来评定和管理风险。 ICH Q9 列出了以下几种风险评估方法 /工具 [6]：  基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）  失效模式的效应分析（ FMEA）  失效模式、影响及危害性分析（ FMECA）  判断图分析（ FTA）  危害分析和关键控制点（ HACCP）  危害的可操作性分析（ HAZOP）  预先危害分析（ PHA）  风险排序和过滤  辅助统计工具 风险评估之于验证 通常我们做任何事情都是有原因的。 那么当我们要安排去做验证的时候，为什么要做验证、要验证什么、在哪里和如何做验证呢。 从这 一角度看， 那么， 风险评估管理工具 的应用就给出了很好的答案，使我们清楚 为什么要做验证、要验证什么、在哪里和如何做验证。 通过风险评估， 也有助于企业 合理有效的利用资源，着力于解决重要的和关键的工艺和质量问题（如图 所示）。 避免将资源浪费在不重要的事情上，也就是俗话常说的“好钢要用在刀刃上”。 同时，在验证中使用风险评估管理工具是法规规范明确要求的。 15 图 风险评估用于验证有助于合理有效的利用资源 [7] 资料来源： ISPE Baseline 有效的利用资源规范明确要求的。 ―好钢要用在刀刃上 ‖。 、要验证什么、在哪里和如何做验证呢。 从这。 证这些影响到备等。 这些设备都直接或间接的和药品 Volume 4, Commissioning and Qualification， 20xx √ √ √ Systems Indirect/ No Impact Direct Impact Critical NonCritical Components GEP only GEP + Qualification Practices 16 第五章 基于风险确定验证范围和验证程度 以粉针线为例，基于风险确定验证范围和验证程度。 识别范围 为了确定验证范围和验证程度， 首先 需要 识别出粉针剂生产线和药品生产相关的所有因素。 粉针剂的组成和影响因素 如 所述， 有人员、物料、环境、方法、设备和测量。 这些相关因素若按确认和验证的定义分类，也可以分为厂房、设施、设备和检验仪器，以及生产工艺 /操作规程、检验方法和清洁方法。 下表表 是识别的结果（本文将以生产为主，不涵盖 粉针剂生产相关的 检验仪器和检验方法。 对于检验相关的仪器设备和检验方法建议 根据其特点参照 “ USP1058 分析仪器确认”和“ USP1225 药典规程的验证 ”和 “ USP1226 药典规程的确认” 进行识别和 分类确认 ）： 表 粉针剂生产线因素识别汇总表 序号 系统名称 系统范围 1 厂房 粉针生产用洁净厂房 粉针线生产洁净区域，包括其平面布局、人物流走向等。 中间产品储存 粉针线包装区域中间产品常温储存间。 2 公用设施系统 饮用水系统 储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表 纯化水系统 制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表 注射用水系统 制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含使用点热交换装置及其灭菌装置 工业蒸汽系统 制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含终端过滤装置 17 序号 系统名称 系统范围 纯蒸汽系统 制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含终端过滤装置 压缩空气系统 制备、储存和分配系统管路、包含系统监测用仪器仪表，含终端过滤装置 空气净化系统 粉针线生产洁净区域的空调送风、回风和排风 消防系统 粉针线生产和辅助区域的消防系统 EMS 粉针线生产区域环境在线监测系统 3 设备 洗瓶机 含西林瓶上料、清洗装置，至隧道烘箱预热段前；包括压缩空气、注射用水、循环水过滤装置 隧道烘箱 隧道烘箱进瓶、隧道和出瓶及该设备的控制柜等 分装机 注射剂瓶缓冲盘、送瓶机构、分装系统、胶塞输送和半压塞机构、出瓶、分装机层流保护装置、电控系统 轧盖机 进瓶装置、检瓶装置、铝盖输送加料装置、轧盖装置和计数、出瓶转盘、控制系统等 灯检设备 灯检台 胶塞清洗灭菌柜 胶塞进料口、胶塞清洗灭菌柜、控制系统、胶塞出料口 器具灭菌柜 灭菌柜及其控制柜 干热灭菌柜 灭菌柜及其控制柜 工衣灭菌柜 灭菌柜及其控制柜 铝盖灭菌柜 灭菌柜及其控制柜 洗衣机 洗衣机 干衣机 干衣机 紫外灯 紫外灯 18 序号 系统名称 系统范围 除尘柜 除尘柜 传递窗 工衣清洗间 收脏工衣间传递窗、工衣灭菌间 C 级穿衣间传递窗 贴标机 进瓶转盘、瓶子输送、贴标签、计数装置和控制系统等 外包装设备 包括外包过程中所使用的设备：说明书折叠机、封箱打包机等 计量仪器 包括生产过程中所用的所有计量仪器：天平、尘埃粒子计数器、浮游菌采样器等 4 清洁卫生 人员卫生 人员个人卫生管理、人员的更衣、人流通道净化、消毒措施 设备卫生 各设备的清洗、灭菌，其中设备可分为以下几类： 和药品直接接触的设备有：分装器具、胶塞料斗等； 不和药品直接接触的生产设备有：除和药品直接接触外的其他药品生产设备 生产辅助设备：洁净区以外的设备，如工程设备 厂房卫生 厂房的天花板、墙壁、窗户、地面的清洁、消毒 物料卫生 进入各生产区域的物料的清洁、消毒 5 工艺 生产工艺 粉针生产线无菌生产工艺，包括：称量、分装、压塞、轧盖，工器具的清洁灭菌、物料的清洁灭菌、设备的清洁灭菌等 查阅 SFDA《药品生产和质量管理规范（ 20xx 年）》，收集法规规范对粉针生产线所涉及的设施、设备和流程等的要求。 对于法规规范有明确要求的需要进行确认或验证。 收集结果如表 所示： 19 表 粉针线 GMP 相关法规规范要求汇总表 法规要求 相关系统 药品生产质量管理规范（ 20xx 年修订） 第四十条 对厂区的总体布局、厂区和厂房内布局的总体要求：要求布局合理，防止污染和交叉污染。 车间布局 第四十二条 对厂房照明、温度、湿度和通风有要求，应“确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会 直接或间接地受到影响”。 厂房、 HVAC 第四十三条 对“厂房、设施的设计和安装”要求能防虫或其它动物进入，防止对设备、物料、产品造成污染。 厂房 第四十四条 对厂区人员的进入要求，兼顾厂房设计中应考虑人员准入。 人员卫生、厂房 第四十五条 四应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 ” 厂房、 HVAC、PW、 WFI、 PS、压缩空气 等 第四十六条 四为降低污染和交叉污染的风险”，对“厂房、生产设施和设备”“要求合理设计、布局和使用”，“应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素”。 厂房、 HVAC、生产设备 第四十七条 对“生产区和贮存区”要求“空间足够”，避免“混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错”。 厂房、中间产品储存 第四十八条 对厂房的洁净区和非洁净区的空调净化系统提出要求，“生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤”，不同洁净级别和不同区域间应保持一定压差，防止空气对产品带来污染或交叉污染。 HVAC 第四十九条 对“洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）”及其清洁提出要求。 厂房、厂房卫生 第五十条 ―各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装”要。