基于qbd的薄膜包衣质量影响因素的分析_—以清咽滴丸为例毕业论文(编辑修改稿)

基于qbd的薄膜包衣质量影响因素的分析_—以清咽滴丸为例毕业论文(编辑修改稿)内容摘要：

有不同折射率的能力取决于颗粒的取向，如碳酸钙有两个折射率（ 和 ），滑石粉有三个 ( 和 之间 )。 HPMC 为各向性，只有一个折射率（ ）。 HPMC 薄膜衣的遮光性取决于所有组分的折射率， 据 推测，颗粒的光学性质及在衣层中的取向决定了包衣可能具有不同的遮光性。 色淀在片衣中的取向相当于片剂本体最低折射率的情况（与 HPMC 相似），因此产生透亮的薄膜。 无序取向或具有最高折射率时，就能产生一定的遮光性。 操作条件对包衣质量的影响 包衣是一个复杂的过程，牵涉许多相互作用的变量。 薄膜包衣过程中，大量的问题在某些方面与操作有关，其中很多与一些其他因素如片芯及包衣处方有更密切的关系。 有两种重要的包衣缺陷是由操作引起的，即剥皮和皱皮，二者均与雾化控制及干燥过程中出现的问题紧密相关。 包衣过程中，当基片再次进入包衣循环中，而表面雾滴未充分干燥时，会出现起泡。 如包衣溶液的添加速度超过过程的干燥能力，导致过湿，就会发生起泡。 另外，液 体的添加集中于某一地区，会出现局部过湿。 9 皱皮是过度粗糙的视觉显示，包衣液在基片 表面铺展不良，可能是溶剂由包衣液雾滴中过早、过量挥发的结果。 这种作用在以下情况出现时应引起注意： 喷雾速度过低；干燥空气体积过量或温度过高，尤其当空气流量过高，产生明显的涡流；雾化气压 /体积过量， 在一些极端的情况下，这些参数可导致雾滴干燥。 进风量保证干燥过程中所需空气流通，使水分及时从滚筒内排出，并且通常设定排风量大于进风量，使滚筒内呈负压 [3]。 雾化气压 /体积不足以使雾滴铺展，也会形成皱皮，雾滴粘度度增加时更容易发生。 基片 表面及处方、性质也会影响这一特性。 包衣过程中，有几个易变而影响膜特性的问题，包括干燥空气的性质、喷枪的安装及与片床的距离、雾化气压和喷液速度等。 1）雾化气压对薄膜包衣表面粗糙度的影响 水性 HPMC 溶液包衣时，雾化气压增加，导致膜表面粗糙度降低，这种现象广泛存在于各种情况，如不同溶液浓度、喷浆速度、雾炬的形状、喷枪 —片床距离等。 随着气压增加，粗糙度的降低程度因包衣条件不同而不同，但一般具有同样的顺序。 2） 喷液速度对薄膜衣质量和表面粗糙度的影响 通过 HPMC 包衣液的喷速变化对膜表面粗糙度的影响试验如表表明 ：喷速与表面粗糙度之间没有明显联系。 喷速变化的影响要看包衣液的性质及喷枪的设计。 见表 表 液体流速对雾滴质量中位径和包衣表面粗糙度的影响 喷枪类型 HPMCE5 浓度 （ %w/w） 液体流速 （ g/min） 雾滴质量中位径 (um) Ra (um) Walther 9 40 Pilot 50 Schlick 9 30 40 50 Schlick 12 30 40 50 Schlick 15%w/w 欧巴代OY 30 _ 40 _ 50 10 条件；雾化气压 414kPa；平直雾炬； 180mm 枪 —床距离 来源：《片剂包衣的工艺和原理》 3）喷枪设计对薄膜衣表面粗糙度的影响 用于使包衣液雾化的喷枪设计对雾滴粒径分布具有显著作用，同时影响液滴速度及伴随液滴到片剂表面的雾化气体容积。 水性 HPMC 包衣喷枪的设计对包衣产品的粗糙度和外观具有相当显著的作用。 低粘度 6%w/wHPMCE5 溶液包衣时，喷枪的选择对薄膜衣产品粗糙 度的影响较小，而采用其他包衣处方，选择喷枪不同，粗糙度会有显著变化。 应用不同喷枪，包衣表面粗糙度明显不同，究其原因，主要是由于雾滴击打片剂表面的平均动能不同，铺展程度亦不同。 喷雾流中心部位小雾滴密度高、雾化气流流速高的喷枪，所产生的衣层比较平滑。 4）喷嘴直径对衣膜表面粗糙度的影响 喷嘴直径变化，喷嘴的环隙面积也会发生变化，雾化气体性质及膜表面粗糙度会有不同。 5）雾炬形状对表面粗糙度的影响 雾炬形状由标准平直雾炬变为窄角锥形雾炬，表面粗糙度显著降低。 若喷雾雾炬大约在平直和锥形雾炬之间，包衣产品的粗糙度值也居中。 窄锥形雾炬时，雾滴集中于雾流中心，雾滴运行的平均距离减少，雾滴靠运行速度较快的中心气流推进。 这些因素能够增加雾滴撞击片剂或多颗粒表面的动能，加上雾流中心处雾滴干燥的发生率降低，有助于增加雾滴的铺展。 窄锥形雾炬中心部位雾滴密度增加，也能增加雾滴在片剂或多颗粒表面的聚结及雾滴击打部分干燥雾滴的可能性，促使进一步铺展。 6）喷枪 —片床距离对薄膜衣表面粗糙度的影响 扩大喷枪与包衣点间的距离使雾滴撞击基片表面时动量降低，雾流中雾滴分布更均匀，雾滴干燥增 加，这三个因素促使表面的铺展和聚结降低。 因此，喷枪—片床距离增加，表面粗糙度随之增加。 7)干燥空气温度和气体容量流速对包衣质量和薄膜衣粗糙度的影响 Rowe 和 Forse(1982)在用快速包衣机进行水性薄膜包衣，发现温度升高有利11 于减少标识架桥现象的出现，但会促使边缘开裂。 Reiland 和 Eber（ 1986）进行水性包衣时，发现干燥气体温度由 40℃ 改变到 60℃ ，膜表面粗糙度显著增加。 许多实验结果表明大多数片剂的最佳进风温度在 50～ 80℃ 范围内，这样可维持片床的温度大约为 40～ 45℃。 Cole 等人（ 1983）用快速包衣机进行水性薄膜包衣时，经观测认为，液体流速在 20～ 30g/min，温度高于 50℃ ，以及液体流速为 30～ 50g/min，温度高于60℃ 时，入口温度就不再是一个重要参数。 Twitchell(1990)的研究结果表明，在快速包衣机中包衣时，干燥气体容量流速由 ，或温度由 65℃ 降低到 58℃ ，对衣 膜 表面粗糙度只有微小影响。 片剂贮藏 Rowe（ 1983）发现， HPCM 包衣的直接压片在高湿条件下贮藏时容易发现包衣缺陷，如标识架桥，这是由于片子吸潮膨胀，薄膜内形成 内应力所致。 Saarnivaara和 Kahela研究发现阿司匹林的 HPMC包衣片，以甘油或 PEG6000作为衣膜增塑剂，二氧化钛为色料，片子在室温下存放 48 个月后，崩解或溶出性质几乎无变化，而在 40℃ 存放时，片子的崩解时间增加，溶出速度变慢，甘油为增塑剂时尤为显著。 四、包衣过程变量的作用 包衣的工艺参数可分为两类：自变量和因变量 自变量：有四个可变参数对包衣片的质量有着直接的影响，为喷雾速度、入口干燥空气体积、入口空气温度、喷雾雾化压力。 因变量：源于系列自变量的因变量的数据：如出口气体的露点、出口气体 的温度、片床（包衣床）的温度、衣层质量。 在包衣过程中改变任一个包衣过程参数将会对包衣过程有多重影响。 包衣液粘度 增加包衣溶液的粘度，会形成较大的雾滴，也增加了喷嘴堵塞的可能性。 与基片撞击时，粘度大的雾滴的速度和聚结有降低趋势，渗透进入基片表面的能力较差，易产生衣层粘连。 高粘度雾滴产生的表面比较粗糙，外观不光滑，薄膜衣致密度差，包封气泡的程度大。 从机械性质来看，薄膜衣的弹性模量和贝氏硬度12 降低。 所用包衣液处方粘度增加，薄膜衣形成时产生的内应力会降低，因而降低了边缘开裂的发生趋势。 雾化气压 雾化气压 不够大，会发生喷嘴堵塞，包衣溶液处方粘度较大时尤其如此。 增加雾化气压会降低雾滴平均粒径，雾滴运行至基片表面的速度更大 ，因此雾滴能更好地铺展，使表面粗糙度降低，外观更光滑。 铺展性增强也会增加雾滴在表面的干燥速度，从而降低了衣膜短暂粘结的发生率。 雾化气压增加，包封入薄膜内的气泡减少，薄膜衣密度和硬度会增加，包衣片的机械强度会降低。 喷枪设计 喷枪设计中，气帽设计最重要，能够影响雾滴粒径分布、雾炬形状和雾滴在喷出的 雾流内的分布、雾滴撞击片剂或多颗粒表面的动量。 空气离喷嘴环隙速度大的喷枪产生的雾滴较小。 气帽附有 孔的喷枪，由于雾化气体流速较高，雾滴集中于喷出的雾流中心部位，会产生比较光滑的包衣表面，薄膜衣的硬度和密度变大，薄膜衣短暂粘结和边缘开裂增加，但喷出的雾流中雾滴干燥降低。 喷枪 —片床距离 喷枪 —片床距离的增加，能使雾滴到达基片前溶剂挥发程度更大， 雾流中雾滴密集区减少。 也会使雾滴到达基片时的动能降低。 这些因素导致产生比较柔软、粗糙的薄膜衣，易发生雾流中雾滴干燥，使衣膜短暂粘结现象发生率较低。 喷雾速度 增加喷雾速度能够增加雾化雾滴平均粒径，降低雾流中雾滴干燥的发生率，但是，衣膜短暂粘结的趋势增加。 喷雾 速率对膜表面粗糙度的影响取决于包衣溶液的粘度。 喷枪设计、温度及干燥空气的容量流速对成功使用最大喷雾速率有制约作用。 见表 13 表 包衣过程参数对包衣过程的多重影响 雾滴 边缘开裂发生率 短暂粘结 堵塞喷嘴 薄膜衣硬度和密度 薄膜衣表面 包封气泡程度 包衣液粘度高 大 低 易 降低 粗糙不光滑 大 雾化气压低 易 雾化气压高 小 高 不易 增加 光滑 小 喷枪总雾化气体流速高 增加 增加 增加 光滑 喷枪 — 片床距离远 降低 粗糙 喷雾速率高 大 增加 第二节 薄膜包衣技术在中药制剂中的应用 传统薄膜包衣材料主要有胃溶型和肠溶型。 如本章第一节所述，和传统的糖衣比较，薄膜包膜技术拥有的优势使得人们可设计不同的包衣处方，使其在一定的 pH 值范围内溶解 ， 达到定时定位释放的特点 ， 其药物崩解及药物溶出的不良影响较糖衣小 ， 衣层机械强度好 ， 具有良好的成膜性 和 防潮性。 因此 薄膜包衣技术可克服传统中药制剂易吸潮 、稳定性差 的缺点 [4]。 薄膜包衣技术在中药制剂中主要应用在片剂和颗粒制剂上 ，因为片剂和颗粒剂多有吸湿性强、易霉变等缺点， 薄膜包衣技术可以解决此类问题。 中药片剂可分为原粉片 、 浸膏片及两者混合物。 因浸膏遇水发黏 ， 不易使水渗入 ， 片剂往往崩解缓慢。 如用糖包衣会使崩解时间延长 ， 随 着 薄膜包衣材料的更新和薄膜包衣工艺的不断提高 ， 使改造传统糖包衣成为可能，出现了越来越多14 的 中药 薄膜衣 产品 ，如： 乌鸡白凤片 、 精制银翘解毒片 、 桑菊感冒片 等。 薄膜包衣技术在中药丸剂、颗粒剂、 胶囊剂中 也都有 应用报道。 如应用聚丙烯酸树脂作为胃溶性制剂的包衣材料代替原工艺中的包衣材料可大大缩短药丸在胃液中的溶散时限 ， 在抗热性 、 抗湿性方面均有优势。 在研究欧巴代在中药乳增宁中的应用时 人们 发现欧巴代比传统 糖衣有以下优点 ： 首先可使临床应用 范围扩大 ， 因为制剂应用糖衣后 ， 糖尿病与肥胖患者均不宜长期应用 ， 而改用欧巴代后就可解决此矛盾 ； 其次使产品质量提高 、 稳定性好 、 3 年内质量保持不变 ， 崩解时限由 55 分钟 减少到 35 分钟， 发挥作用更为迅速 ， 工时 、 成本也大为减少。 有研究人员 采用 GPCG 1 型流化床包衣设备和乙基纤维素水分散体对苦参总碱 提取物进行 包衣 ， 并对药物体外释放度和外观进行考察 ， 认为薄膜包衣工艺制备苦参总碱控释微丸的方法可行 ， 控释效果良好。 还有研究人员 发现治疗慢性结肠炎的中药经提纯后 ， 用果胶作为结肠包衣材料 ， 其有 效成分在消化时不被破坏 ， 被结肠细菌产生的果胶水解酶降解释放药物 ， 达到局部起效的目的。 可见，薄膜包衣技术在中药制剂领域中的运用也越来越广泛，包括本篇论文中涉及到的中药滴丸制剂产品清咽滴丸也成功运用了薄膜 包衣技术克服了产品自身配方特点带来的容易析晶的缺点。 虽然本章 第一节 主要介绍的是片剂薄膜包衣技术及影响片剂薄膜包衣质量的因素，但其中的原理与知识也同样适用于丸剂薄膜包衣，而且 丸剂 因其 流动性和滚动性好， 薄膜 包衣时 包衣液分布均匀 ， 一般情况下比片剂 薄膜包衣更 容易 进行。 15 第三章 清咽滴丸的包衣生产工艺 为了防止 清咽滴丸挥发性成分的逸出， 对 清咽 滴丸采取了两层薄膜包衣的工艺技术。 素丸以滑石粉打底后， 先包 一层 欧巴代 OY37702 包衣膜， 再包一层欧巴代 80W67700 包衣膜。 第一节 清咽滴丸 包衣生产工艺流程 以下所述为清咽滴丸包衣 所用包衣液的配制过程及包衣工艺变更前的 工艺控制过程。 包衣用辅料 ： 欧巴代 OY3770欧巴代 80W67700、滑石粉 溶媒 ： 乙醇（ 75%）、纯化水 工艺流程 欧巴代 OY37702 包衣液的配制： 用量杯量取 75%乙醇 溶 液置搅拌桶内，开启搅拌机使液面形成一个漩涡， 同时避免卷入过多空气，将欧巴代 OY37702 缓 缓加入到液面漩涡侧面，避免包衣粉漂浮在液面上或粘在桨叶上，待 欧巴代全部加入后，降低搅拌速度使漩涡消失，继续搅拌 45 分钟，备用。 见图 乙 醇 搅拌 溶液 搅拌 欧巴代 OY37702包衣液 欧巴代 OY37702 图 脂溶性包衣液配 制 流程图 来源： 清咽滴丸 生产企业工艺文件 欧巴代 80W67700 包衣液的。