化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写ppt98-石油化工(编辑修改稿)

化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写ppt98-石油化工(编辑修改稿)内容摘要：

来源与含量限度 处方 以 1000计 制法 性状 鉴别 检查 含量测定 类别 规格 1 贮存 1 检验用对照品 幻灯片 性状：药物特性和质量的表征 外观：色泽 、 嗅 、 味 、 结晶形状 ， 一般稳定性情况 溶解度：采用药典凡例中分等级方式 ,溶剂可采用 极性不同与工艺相关的 (尤其精制溶剂 ). 物理常数：熔 点：范围 34℃ ， 熔矩＜ 2℃ 比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。 注意：温度 、 浓度对测 定影响。 药典规定： 200C， 589um 吸收系数： 其 它：液体药物 :凝点 、 沸程 、 相对 密度 、 折光率 、 粘度等 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羟值等 幻灯片 鉴别：药物的真伪定性 化学方法 : 选择功能团的专属的化学反应。 如 :显色反应 ， 沉淀反应 ， 盐类的离子反 应。 或制备衍生物 ， 采用衍生物的特征。 色 谱 法： GC和 HPLC法 （ TR值 ） 如：氧氟沙星与左 氧氟沙星。 TLC（ Rf值或颜色 ） 如：大环 丙酯类 11种抗生素的分离。 幻灯片 鉴别：药物的真伪定性 光谱法： IR（ 首选 ） ——“药品红外光谱集标准 ” （ 原料药 ） 对照品标准图。 UV法：若专属性较差时 ， 可采用二个特定波 长的吸收比值提高专属性 如： Vb2在 26 37 444nm有吸收 A375nm/A267nm= A444nm/A267nm= 幻灯片 （续） 原料药质标中检查项 （ 基于有效性、安全性、纯度三方面设置） 无机杂质：卤化物 、 无机盐 、 重金属 、 砷盐 ， 炽灼残渣 （ 药典规定方法 /限度 ） 有机杂质 （ 有关物质 ） ：起始原料 、 中间体 、 降 解物 、 异构体 、 聚合物 ， 副反应产物等 （ 通常采 用色谱法进行半定量或定量 ） 残留溶剂：按 1CH分类规定 异构体：立体异构体 ， 光学异构体 无效晶型：多晶型物质可用溶点 ， 红外吸收光 谱 ， X射线粉末衍射 ， 热分析等方法控制。 粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。 幻灯片 原料药质标中检查项 溶液的颜色 、 澄清度 ， 溶液的 PH值 （ 原料药固有 性质 ） 干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有 高低限 ， 遇热易变色或分解 ， 药品采用卡尔一费 休氏水分测定法或减压干燥法。 据研究品种情况 ， 以及工艺和贮藏过程发生变化 ， 有针对性地设置检查项目 ， 如：含氟化合物中检 查含氟量 ， 聚合物中检查平均分子量 ， 甲丙氨脂 中检查氰化物 ， 维生素 E中检查生育酚 ， 盐酸去氧 肾上腺素中检查酮体等等。 抗生素类或供注射用原料药 ， 检查异常毒性 ， 热 源降压物质 ， 无菌等等。 幻灯片 （续） 制剂质标中的检查项 含量均匀度 口服固体制剂规格量小于 10mg， 主药含量 5%以下 ， 安全范围小的： 溶出度 （ 崩解度 、 释放度 ） 有关物质 PH值 不溶性微粒 （ 100ml以上注射液 ） 异常毒性 、 过敏试验 、 降压物质 、 热源或细菌内 毒素等 （ 均按中国药典附录规定 ） 微生物限度检查 有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检 查） 幻灯片 检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查） 通常采用 HPLC法 ， 药典要求系统适用性试验 检查方法注意：专属性 、 灵敏度 专属性研究： ⑴ 设法获得已知杂质作对照 ， 可在原 料药中加入适量 ， 证明能达分离。 如 :BP美洛昔康 ⑵ 不能获得杂质或未知杂质 ， 则可 用含杂质的样品 （ 未精制或粗品 ） 进行试验 ， 证明能达分离。 ⑶ 原料药经光照 、 高温 、 高湿等影响 或经酸碱加热 、 分解 、 氧化后的样 品进行试验 ， 证明能达分离。 幻灯片 检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查） 检测限 （ 灵敏度 ） 测定：一般为相当峰高三倍于基 线噪音时注入的供试品量 杂 质 测 定 方 法 : ⑴ 杂质对照品法 （ 外标法 ） ⑵ 加校正因子自身对照法 ⑶ 不加校正因子自身对照法 ⑷ 归一化法 幻灯片 （续） 有关物质检查方法学研究 专属性研究中存在问题： 破坏条件太剧烈 ， 主药峰太低 ， 提供的色谱图 主峰与降解物或降解物间分离不好 ， 甚至主峰消失 ， 失去破坏性试验意义。 一般样品含量控制在 80%—90%范围 （ 归一化法 ） 主成份含量占绝大部分 ， 已产生一定量的降解产 物与样品长期放置的降解情况较接近 ， 此情况下 ， 分 离度 （ 专属性 ） 要求更具有实际意义 ， 因此具体品种 具体模索 ， 初步试验了解样品对影响的因素 ， 酸 、 碱 、 氧化等条件基本稳定情况后 ， 进一步调整破坏 试验条件 ， 以充分反映出样品的分离的结果。 幻灯片 遗漏了药品敏感条件下的破坏试验 ,如： 影响因素中发现样品易光解 ， 但专属性 研究中 ， 未进行必要进一步研究 ， 检查 方法的可行性就存在问题。 缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生 的杂质干扰。 有关物质检查方法学研究 专属性研究中存在问题： 幻灯片 (续 ) 有关物质方法学研究 灵敏度测定中常见的问题：方 法定量限高于规定的限度 如：某沙星类药物异构体检查中 ， 最小检出限 %折算成定量限 %， 而规定的异构 体限度为 %。 又如：某头孢类药物 ， 最小检出量 g(按进 样量 10mg/ml进样 1ul)折算成最小检出限 为 3%， 而在质标中限度要求为 %。 幻灯片 检查项中关键问题之二： 残留溶剂检查 方法测定要求同有关物质定量要求 ， GC、 外标法。 方法学研究注意专属性 、 灵敏度 、 准确 性 、 重现性 、 线性。 幻灯片 据 ICH指导原则又基于国情： ⑴ 对于苯 、 四氯化碳 、 —二氯乙烷 、 —二氯 乙烯 、 5种一类溶剂应避免使用 ， 若在申报生产时仍无法避免 ， 则用可靠的测定方 法订入质标中进行控制。 ⑵ 对于氯仿 ， 甲醇等 27种二类溶剂 ， 临床研究期间 进行检测积累数据 ， 报生产时将后三步反应中使 用此类的溶剂订入质量标准进行控制。 ⑶对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在 ； ，长期服用；。 检查项中关键问题之二： 残留溶剂检查 幻灯片 （续） 检查项中关键问题之三：晶型检查 目的： 保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化 学性质的稳定性。 提高药物的生物利用度 ， 增强治疗效果。 保证每批生产药物间等效性。 改善药物粉末的压片性能 防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而 影响产品的质量。 方法： 熔点 、 IR、 粉未 X射线衍射 、 热分析 、 偏光显 微镜 、 电镜。 幻灯片 检查项中关键问题之三：晶型检查 已上市产品标准或文献明确某种晶型 、 仿制时 晶型应保持一致 ， 同时研究其控制方法 ， 订入 质量标准中。 如 : ⑴ 那格列奈 ， 对 β 晶型用粉末 、 X射线 衍射时 ， 进行控制。 ⑵ 吲哚美辛存在 α 、 β 和 γ 三种晶型 ， 其中 α 和 γ 两种晶型溶解度 /速率不 同 ， 而 β 晶型不稳定易转为 α 和 γ 晶 型 ， α 晶型毒性大于 γ 晶型 ， 故选 γ 晶型做药用。 USP采用粉末 X射线衍射法控制该晶 型，要求与标准图谱一致。 （中国药 典尚未规定） 注意： 幻灯片 （续 1） ⑶ 甲苯咪唑在 A、 B、 C三种晶型中 ， C型为有效型 ， A型为无效型 ， B型尚未证明 ， 不同晶型可相互转 化 ， IR、 粉末 、 X射线衍射图及热分析图均有明 显的差异 ， 国内产品为 C晶型 ， 但其中存在混晶 ， 主要为 A晶型。 中国药典采用 IR方法控制 A晶型不 得过 10%， 即用基线法求出 ， 供试品中混晶 A型在 640cm1波数处校正吸收度与 C晶型在 662cm1波数 处校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型为 10%的 对照品在相同条件下测定的比值。 检查项中关键问题之三：晶型检查 幻灯片 （续 2） 无文献报导 ， 若为难溶性口服固体制剂或混悬液 等 ， 应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性 ， 据临床研究结果 ， 评价该晶型是否可行。 无效晶型的控制应注意仪器校正 ， 测试品与对照 品测定条件的一致性 ， 以减少误差。 均一液体制剂用原料药可不检查晶型。 注意： 幻灯片 （续 3）。