化学药品研究中有关药学方面的技术问题(ppt153)-石油化工(编辑修改稿)

化学药品研究中有关药学方面的技术问题(ppt153)-石油化工(编辑修改稿)内容摘要：

熔点化合物 • 盐类 • 结晶水、结晶溶剂、残留溶剂 元素分析 • 仪器、测定方法、样品的预处理 • 同一样品测两次 • 计算理论值 (三 ) 新增的内容 (1) 对测试样品和对照样品的要求 (2) 手性药物 关于 “ 手性药物结构确证申报资料 及审评要点 ” （药审中心） :应注意确证产品的绝对构型 . ,文献依据是否充分 ,对照品的有无等具体情况决定 .可综合采用比旋度测定 ,手性 HPLC或 GC法 ,化学相关法 ,圆二色谱等方法 ,必要时采用单晶 X射线衍射进行确证 . • • (3) 单晶 X线衍射谱 • (4) 关于元素分析与高分辨质谱的关系 三 .化学药品质量标准研究的技术要求 （一）性状、理化常数要制订确切 （二）鉴别项要注意专属性 （三）纯度检查要有方法学研究的资料 （四）多晶性型问题要重视，并要加以研究 （五）立体异构体药物质量研究的几个关键点 （六）突出了有机溶媒残留量的检查 （七）溶出度研究的主要内容和要注意的问题 （ 一）性状、理化常数 要制订确切 样品的要求 测定理化常数的样品：精制品 性状 原料药：外观 、 嗅 、 味 ， 一般稳定 性情况 ， 溶解度及有关物理常数。 制 剂：外形 、 颜色 、 外观特征。 熔点 • 对于熔点难以判断或熔融同时 分解的品种，应用 DSC予以佐证。 遇到熔点不一致时，提示是否有纯度问题，是否含结晶水，是否有多晶型问题，也应用 DSC进行确证。 比旋度 • 反映光学活性化合物固有的特性和纯度 . •测定时注意温度、浓度、溶剂对比旋度的影响 . • 特别注意比旋度的范围不能过大 . 晶型 • 、IR 、 粉末 X射线衍射图谱是否相同 . • ,应对供试品采用 34种不同溶剂条件进行重结晶 ,得到的产品比较熔点 、 IR 、 粉末 X射线衍射图谱是否相同 ,以说明是否有多晶型现象 . （二） 鉴别项要注意专属性 1．原料药宜采用 IR法， HPLC法的保留时间（ tR）。 2．对结构相似的同类药物的鉴别，应增加 一些专属性较强的反应。 3. 对异构体药物的鉴别特别强调专属性。 • ： • （ 1）注意排除辅料的干扰。 • （ 2）不宜直接采用 IR法。 • （ 3）对主药含量低微的制剂品种应采用灵敏度高、专属性强的方法。 （ 三） 纯度检查要有方法学研 究的资料 1．明确了有关物质的概念。 • 原料药 : 生产过程中带入的未反应完的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、反应副产物以及残留的溶剂 . 根据有关物质与临床疗效的关系，可分为 ： • （ 1）工艺杂质：残留溶剂、降解物、副产物 • （ 2）与安全性有关的杂质：过敏性杂质、毒性杂质 • （ 3）与疗效有关的杂质：晶性、构型、异构体等 • 制剂 : 制剂工艺中产生的降解 物；运输、储藏、使用过程中产 生的降解物；活性组分与赋形剂、 内包装 /密封系统的反应产物。 2．强调了方法学的研究 ⑴ 考察专属性 • 能获得已知杂质作对照：可在原料药中加入适量进行试验。 • 如杂质未知，可用含杂质的供试品进行试验。 • 也可用精制的原料药经破坏性试验后的样品进行试验。 ⑵ 确定最低检测限 在 TLC法中指的是最小检出点样量； 在 HPLC法中一般指的是相当于基线噪音 3倍峰高时注入的供试品量。 （ 3）验证耐用性 • 主要考虑因素有： • 被测溶液的稳定； • HPLC中流动相 PH值、色谱柱型号、柱温、流速、检测波长、不同的仪器等； • GC中色谱柱、固定相、柱温、进样口、检测口温度等。 •（ 1）高效液相色谱法： • A、用于已知杂质检查 杂质对照品的外标法。 • 例：阿司匹林：采用游离水杨酸为对照品。 • 取水杨酸对照品配制成对照溶液，调节检测灵敏度使水杨酸峰高在满量程的 20%以上。 另取供试品溶液注入色谱仪，测得水杨酸相应保留时间处的峰面积，并规定不得大于对照品的峰面积。 • 例：硝苯地平 :采用杂质对照品 A和 B。 • 供试品溶液 I (1mg/ml) 及 II ()。 ；杂质对照品 A和 B制成对照品溶液 1；供试品溶液 II与对照品溶液 1各 1 ml→ 100 ml制成对照品溶液 II；供试品溶液 I如出现与对照品溶液II中杂质 A和 B相对应的峰 ， 其峰面积不得大于对照品溶液 II中杂质 A和 B的面积；如出现除杂质 A和 B以外的其他杂质峰 ， 其峰面积不得大于对照品溶液 II中硝苯地平的峰面积；各杂质总量不得大于 %。 •B、用于未知杂质的检查 主成分自身对照法 • （ a）不加校正因子的自身对照法 杂质与主成分在确定的检测波长下有相近的紫外吸收。 • （ b）加校正因子的自身对照法 当各杂质在特定波长下检测时的响应值与主成分的响应值相差较大时 ， 即应采用加校正因子的自身对照法。 •C、峰面积的归一化法 通常用于粗略考察供试品中的杂质含量 ， 除另有规定外 ， 一般不宜用于微量杂质的检查。 • （ 2）薄层色谱法（ TLC法） 有杂质对照品时 ， 可将已知杂质的检查与杂质对照品溶液点于同一薄层板上 ， 同时展开层析 ， 比较样品内杂质的量。 自身对照法 比较相对的杂质含量 • 如：盐酸氯丙嗪的有关物质检查 : 用自身稀释成 %和 %二种浓度的对照液 ， 供试液如显杂质斑点 ， 不得多于 3个 ， 允许 1个超过 %， 但不得过 %，其余杂质斑点均不得过 %作为限量标准。 •如：克拉霉素的有关物质检查 : 自身对照溶液的浓度为供试溶液的 1%和 2%二个浓度 ， 层析展开后 ， 显色比较 ，供试溶液中所显单个杂质斑点颜色均不能超过 1%的对照溶液斑点的颜色 ， 允许有一个斑点超 1%；但不能超过 2%的自身对照溶液斑点的颜色。 3． 规范了有关物质的限量 • 重视对制剂有关物质的研究。 （ 四）多晶性型问题要重视，并需加以研究 晶型是指结晶物质晶格内分子 的排列形式。 多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化， 主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响 有关 “ 晶型 ” 问题的药学技术审评要点 （药审中心） 第一、全新药物 （ 1）研究不同晶型的制备方法，提供制备目的晶型的制备工艺。 （ 2）比较各晶型理化性质（熔点、溶解性、稳定性、 IR、粉末 X射线衍射）的差异。 （ 3）各晶型间的相互转化。 • 第二、仿制已上市的药品 （ 1）被仿制药为晶型选择性药物 a. 确定与被仿制品晶型的完全一致性。 b. 提供制备目的晶型的制备工艺。 c. 证明 “ 晶型 ” 在制剂过程中不会发生改变。 • （ 2）申报单位有权选择上市晶型以外的 • 晶型。 技术要求同全新药物。 • （ 3）被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶型的研究报道。 a. 若能证明与上市品种晶型一致，可不进行晶型方面的研究和控制。 b. 若文献报道不同晶型的理化性质、生物学性质方面有较大差异，建议进行一定条件下的晶型研究，并说明晶型的选择性。