软胶囊研制手册-从配方设计到产品中试(doc51)-经营管理(编辑修改稿)

软胶囊研制手册-从配方设计到产品中试(doc51)-经营管理(编辑修改稿)内容摘要：

物的选择：大鼠、家兔或 狗 数量：随机取样，每组三至六只 生物等效性比较： A 与相同的剂型的对照品相比 中国最大的管理资源中心 第 14 页 共 50 页 相同的活性成分 相同的浓度 相同的剂型 相同的给药途径 B 与不同的剂型对照品相比 1）相同的活性成分 2）不同的浓度 3）不同的剂型 4) 相同的给药途径 4 对照品的选择 A 若市场上只有一个专利药，这个专利药就是唯一的对照品 B 若市场上有两个以上的产品，则选专利药为对照品 C 若市场上的产品均为仿制药，则选占市场份额最大者为对照品 生物利用度的测定 若市场上无合适的剂型进行比较，则给对照 组动物静脉给药，而实验动物口服给药，用两个血药浓度面积之比，计算药物的生物利用度。 F＝（口服 AUC/静注 AUC）（静注剂量 /口服剂量） 100 取样间隔和时限 A 在血药浓度上升期即药物的吸收相要有足够的时间点 B 在预期的最大血药浓度（ Cmax）范围有足够的时间点 C 在药物的消除相有足够的时间点 D 取样时间应至少为药物或药物代谢产物半衰期的三倍 样品的处理，储存和分析 血样采集后，应立即离心分离出血浆，并将血浆在干冰中速冻，并运送到－80℃以下保存。 血样分析前，应在室温下解冻，然 后用 HPLC方法分析药物及其代谢产物。 生物测定方法的认证 A 精确性 B 准确性 C 线性范围 中国最大的管理资源中心 第 15 页 共 50 页 D 特异性 E 敏感性 F 回收率 G 稳定性 实验数据处理 A 对数转换 B 方差分析 C 所试药液与对照品的平均值之差 D 动物的组内差异 E 90％置信限的范围（ 80～ 125％） F 药动学参数比较 AUC0LQC AUC0inf Cmax Tmax Kel T1/2 注意 事项 ，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性的，应使药物保持5％的水。 药液中含水分超过 20％或含低分子量与水互相混溶的溶剂，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此药液若含有大量的以上溶剂，则不宜制成软胶囊。 药液的 pH应控制在 ～ ，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄漏。 弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。 软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过 ％，以免对铁敏感的药物产生变质。 PEG作为药物溶媒时，由 于 PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。 但在 PEG溶液中加入 5～ 10％的甘油或丙二醇可使 PEG 对胶囊壳的吸水作用得到改善。 在制备硝苯地平软胶囊时，若只用 PEG400 为溶媒，软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，很难崩解。 若加入少量的甘油或丙二醇，则胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。 ，加入表面活性剂制成软胶囊。 其中的药物是以分子状态溶于油中， 中国最大的管理资源中心 第 16 页 共 50 页 在体内油相因表活剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。 吐温－ 80等含聚氧乙烯的表活剂，有溶 解红细胞膜产生溶血作用的缺点，因此应控制其浓度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。 ，但药物粉末至少过 80 目筛。 混悬液的分散介质常用植物油或 PEG400，还应加入助悬剂。 软胶囊混悬药液的配方设计 对有些药物可制成混悬剂后再装入软胶囊。 混悬液所用液体基质为植物油，脂肪，矿物油，蜡，硅油，乙氧基化的植物油和蜡，非离子表活剂，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有 1－ 6个碳的脂肪醇，多元醇， PVP溶液和多糖溶液。 助悬剂 常用的助悬剂为：可可油，辛酸丙二醇酯， 辛酸甘油酯， PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇， Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，羟甲纤维素， 75％麦芽糖浆，吐温－ 80，羧甲基纤维素。 混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定性。 软胶囊的容积要求尽量小，当混悬药液制成软胶囊时，所需胶囊的大小可用“基质吸附率”来表示，即 1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。 影响固体药物基质吸附率的因素有药物粒度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。 基质吸附率＝基质重 /固体药物重 基 质吸附率可通过测定混悬液的比重而得到。 将药液压磨或匀浆制成混悬液后，用真空脱气，测定混悬液的比重。 所测混悬液的倒数即该混悬液的基质吸附率。 混悬液的基质吸附率越低，其比重越大，则胶囊的体积就越大。 润湿剂 对于乙二醇和非离子型基质，很少需要加润湿剂，但对植物油基质，不加润湿剂就不能使药物固体完全润湿。 在油中含 2～ 3％大豆磷脂是最理想的润湿剂。 混悬稳定剂 配方设计时还应考虑加入混悬稳定剂，以防止混悬固体沉淀并保持 中国最大的管理资源中心 第 17 页 共 50 页 其均匀。 常用混悬稳定剂及其常用浓度如下： 品 名 油基质浓度 品 名 非油基质浓度 蜂蜡 5％ PEG4000 1～ 15％ 固体石蜡 5％ PEG6000 1～ 15％ 混合蜡 10～ 30％ 固体非离子表活剂 10％ 单硬脂酸铝 3～ 5％ 固体乙二醇脂类 10％ 乙基纤维素 100cps 5～ 10％ 乙酰单油酸酯 5％ 对难溶于水，非常亲油的药物采用油性基质的混悬剂型。 检验混悬液生产适用性 用 10 毫升的注射器针筒抽吸一定量的混悬液，针头的号相当于混悬液中药物颗粒的 2～ 10倍。 在推出溶液时，观察针头有无堵塞。 软胶囊壳 软胶囊壳的配方组成： 明胶 40～ 70％ 基质 甘油（ 85％） 10～ 25％ 增塑剂（软化剂） 山梨醇（ 70％） 5～ 15％ 增塑剂 水 20～ 40％ 溶剂 对羟基苯甲酸甲酯 ％ 防腐剂 对羟基苯甲酸丙酯 ％ 防腐剂 二氧化钛 ～ ％ 遮蔽剂 奎林黄 ～ ％黄 色素 专利兰 ～ ％蓝色素 Canthaxanthin QS 红色素 氧化铁黄 QS 黄色素 氧化铁红 QS 红色素 蔗糖 5％ 甜味剂，硬度调节剂（口嚼软胶囊） 乙基香兰醛 ％ 矫味剂 中国最大的管理资源中心 第 18 页 共 50 页 邻苯二甲酸醋酸纤维 4％ 肠溶材料 富马酸 ～ ％ 增进胶囊崩解剂，防止明胶被醛类鞣化变软 磷酸盐 QS 控制胶囊壳 pH，并防止湿度对药物的影响 软胶囊的基本配方 明胶 47％ 甘油 15％ 水 38％ 将以上成分混合，并加热到 60℃，搅拌至生成均匀的溶液。 以上组分和配比应根据所填充的不同药物和所用的溶液而调整。 ★明胶： 明胶是软胶囊壳 的主要成分之一。 明胶有 A型和 B型之分。 A型明胶由猪皮酸解而制成，其等电点在 pH7～ 9之间。 B型明胶是由动物骨粉和牛皮的碱解而制成，其等电点在 ～ 之间。 A 型或 B型明胶可单独使用，也可将 A 和 B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。 明胶在冷水中膨胀而不溶解，水温在 35℃以上即溶解成胶液，温度降低即成凝胶。 其 ％水溶液在 60℃的粘度应为 ～ ， ％的水溶液在 60℃的粘度应为～。 若粘度低于要求方位，则软胶囊壳易于“皂化 ”。 若粘度过高则制成的软胶囊壳 会过于粗糙。 当明胶的粘度低时，可通过增加明胶的量和减少水的量来调节软胶囊壳的配比而达到标准的生产条件，当明胶粘度过高时，反之亦然。 明胶的凝胶强度一般在 150～ 250Bloom之间。 过低强度明胶所需要低于常规的封口温度，干燥时间要长，所制成的软胶囊壳不坚硬，而且发粘及表面无光泽。 若强度过高，则需要高于常规的封口温度，干燥时间缩短，制成的胶囊异常坚硬和易碎。 当软胶囊药液吸湿性强时，应使用低粘度高凝胶强度的明胶，并修改标准软胶囊的配方，使其中水的比例降低，从而使药液不能从软胶囊壳吸收过多的水分，改善药物的化 学和物理的稳定性。 ★增塑剂： 软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂，常用的增塑剂为甘油、山梨醇、脱水山梨醇。 甘油为首选，山梨醇次之。 可通过调节增塑剂的量而改变软胶囊壳的软硬度。 中国最大的管理资源中心 第 19 页 共 50 页 ★水： 软胶囊壳中的水分是帮助软胶囊壳在与胃肠道中的胃肠液接触时迅速崩解。 软胶囊壳的弹性和硬度： 软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比。 而明胶与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度。 若软胶囊壳过软，胶囊就容易粘连在一起，并在软胶囊表面形成污斑。 当干增塑剂的量和干明胶的量比为 比 1 时，软胶囊壳最硬，而当干增塑剂的 量和干明胶的量比为 比 1 时，软胶囊壳最软。 通常当干增塑剂的量和干明胶的量比为 ～ 比 1时，同时水于干明胶的重量比为 1比 1时，软胶囊壳的硬度最佳。 在软胶囊壳的干燥过程中，水分失去后，增塑剂和明胶在软胶囊壳中的百分比增加了，但增塑剂对明胶本身的比例未变。 通常增塑剂和明胶的比为 ～ 比 1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂的软胶囊。 若增塑剂和明胶的比为 ～ 1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂和表活剂混合液为基质的软胶囊，若增塑剂和明胶的比为 ～ 1比 1，制成的软胶囊壳适用于药液为与水 混溶的溶液为基质的软胶囊。 阴道用软胶囊由于软胶囊壳的熔点很重要，因此，它要求增塑剂与明胶之比为 1。 软胶囊壳的脆碎化 当药液具有吸湿性时，药液不断从软胶囊壳中吸收水分，导致软胶囊壳变硬变脆。 同时当软胶囊壳中的部分增塑剂溶于药液时，软胶囊壳中增塑剂与明胶的比例减小，软胶囊里硬度增加，导致脆碎度增加。 当软胶囊壳失去弹性后，其对机械碰撞的缓冲力降低，因此，在运输和携带时常常发现胶囊的破碎。 为了避免软胶囊壳的脆碎化，除增塑剂甘油外，再加一定比例（ 5～ 15％）的混合增塑剂。 同时药液中也可加入适量的甘油，山梨 醇或丙二醇。 混合增塑剂的配方比例：。