药物制剂新技术与药物递送系统(ppt95)-医药保健(编辑修改稿)

药物制剂新技术与药物递送系统(ppt95)-医药保健(编辑修改稿)内容摘要：

从核心中释放，脉冲释药时间由衣层厚度来决定 （ 1）由衣膜的溶蚀或膨胀控制脉冲释药时间 衣层主要由 HPMC等可膨胀聚合物构成，还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚乙二酵等可渗透性材料。 药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝胶层的扩散率所控制 （ 2）由衣膜的破裂控制脉冲释药时间 衣膜由透水性差的材料如乙基纤维素（ EC）、 聚氯乙烯等构成。 一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣膜的，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。 崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，便衣膜破裂。 如硝酸异山梨酯脉冲控释微丸，选用的是低取代羟丙基纤维素（ LHPC） 作为内衣层， EC作为外层控释膜材料 （ 3）由衣膜的 pH敏感性控制释药时间 用 pH敏感型聚合物如 Eudragit系列的聚合物作为包衣材料。 （ 4）由衣膜的渗透性控制释药时间 衣膜由 pH不依赖性低渗透型的聚合物如 Eudragit RS组成，丸心中含有机酸和药物 2. 利用与衣层无关的渗透泵机制控制脉冲释药的时间 塞尔公司开发的维拉帕米渗透泵制剂采用了这种方法，是第一个也是唯一的高血压和心绞痛的时辰治疗药物制剂。 病人睡前口服，药物于服用 5小时后开始释放。 这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜包衣和释药小孔 3部分。 3. 利用亲水凝胶溶胀产生的力控制脉冲释药的时间 塞尔公司开发的另一种带水溶性凝胶塞的胶囊（ Pulsincap）， 可以在服用后某一特定时间或在胃肠道的特殊部位释放。 Pulsincap胶囊有一个水不溶性的胶囊体，并在胶囊径口上带有一枚水溶性凝胶塞，水溶性盖套在胶囊体上，此盖溶于胃液或肠液后使凝胶塞暴露，吸水膨胀后产生外推力。 在一特定时间后，胶囊体再也容不下凝胶塞了．于是凝胶塞从囊体中脱离，释放出囊体中的内容物。 脉冲释药胶囊的结构示意图 4. 利用外界刺激控制脉冲释药的时间 （ 1）电化学控制脉冲式给药系统 （ 2）热控制脉冲式给药系统：利用热敏凝胶（ N异丙基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成 （ 3）其它类刺激控制脉冲式给药系统 口服定位制剂 口服后依靠胃肠道的环境或剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特定的部位。 目前研究最多的是胃内滞留给药剂型（Gastric retention dosageforms） 和结肠定位给药系统（Colon targeting drug delivery system）。 优点：（ 1）药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高；（ 2）靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部位的毒副作用；（ 3）降低个体差异造成的药物吸收波动。 胃内滞留给药制剂 1. 胃的生理特点 运动方式包括紧张性收缩和蠕动运动 ，食物在胃内的滞留时间与其物理特性以及所含的能量有关 2. 胃内滞留制剂的分类 （ a） 利用剂型的低密度，通过胃内漂浮实现胃内滞留的制剂；（ b） 利用剂型的高密度让其沉于胃底部，达到胃内滞留（ c） 通过胃内膨胀使剂型的体积大于幽门来实现胃内滞留的制剂；（ d） 利用剂型与胃壁的黏附作用通过胃内黏附实现滞留的制剂；（ e） 在制剂中加入磁响应材料，通过体外磁力作用来实现胃内滞留制剂；（ f） 同时服用延缓胃排空的辅料或药物，延长剂型在胃内的滞留时间 适用性 ①药物效能高、剂量小，含量一般为片重的 5％ ~50％②在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物，如美托格尔、诺氟沙星等；②某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂，如雷尼替丁等；④胃部治疗药物，如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物，如呋喃唑酮等，以及一些治疗胃食管反流的局部作用药物；⑤在胃和小肠上部有吸收窗的药物，如维生素 B2等；⑧其它半衰期短、一般缓释口服制剂不能满足缓释时间要求的药物。 胃内滞留制剂制备 1. 胃内漂浮型滞留制剂 ：①加入轻体材料，包括：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、蜂蜡以及矿物油等；②采用膨胀材料，这些材料遇水后迅速水化膨胀，导致漂浮片的密度降低 ；③加入可以和胃酸反应生成气体的发泡剂，如 NaHCO3， MgCO3等 2. 胃内膨胀型滞留制剂 ：人幽门的直径为 177。 7mm， 其功能是作为机械阀门来控制体积较大颗粒物体的排出，通过剂型变大来延长胃内滞留时间 迅速膨胀滞留型制剂的作用机理 ：服用前，药物（ A） 被包裹在吸水膨胀材料（ B） 中，外部有一层聚合物保护膜，也有控制药物释放的作用。 服用后，膨胀材料（ B） 膨胀至弹性膜（ C）， 药物从膜（ C） 中释放出来 胃内黏附滞留制剂 药物借助于某些高分子材料对生物黏膜产生的特殊粘合力而黏附于黏膜上皮部位，从而延长药物在靶部位的停留和释放时间，促进药物吸收，提高药物生物利用度 磁定位胃内滞留制剂 •通过体外的磁场将制剂定位在胃部 1 磁铁； 2 蜡质层； 3内包衣层； 4外包衣层 结肠靶向定位给药制剂 结肠给药目的：一是让药物在结肠局部发挥作用，二是使那些易被小肠酶破坏的药物（如胰岛素等）能避开结肠上端酶的破坏，而在结肠部位吸收，通过血液运输再发挥全身作用。 生理特点： （ 1） 从十二指肠到小肠再到结肠 ， 整个过程 pH逐渐递增； （ 2） 药物在小肠相对稳定的转运时间； （ 3） 高浓度的肠道微生物； （ 4） 结肠中水分少 ， 内容物稠度高 ， 所受压力大。 pH依赖型释药系统 微生物酶降解释药系统 时间依赖型释药系统 压力依赖型给药系统 pH依赖型释药系统 • 通过 pH敏感材料进行包衣的方法来实现 ，肠溶型聚丙烯酸酯是良好的结肠靶向包衣材料，如德国 Rohm公司产品Eudragit L和 Eudragit S 微生物酶降解释药系统 • 偶氮降解酶和多糖酶在结肠的存在，利用偶氮聚合物和多糖类聚合物 时间依赖型释药系统 • 食物在小肠段的转运时间相对恒定（ 3～ 4ｈ），时间依赖型结肠靶向释药系统的生理基 础 压力依赖型给药系统 • 结肠内容物呈较硬的固体状态，在肠道蠕动对物体产生的直接压力下容易使衣膜或片体破裂 环境敏感给药系统制剂 分类 ：（ 1） 开环式脉冲释药制剂 是通过外界因素的变化来调控药物的释放，如磁力、超声波、热、电流； （ 2） 闭环式脉冲释放技术 是通过体内信息反馈机制，不需要借助外界的因素来调控。 1. pH敏感型水凝胶及其制剂 2. 温度敏感型水凝胶及其制剂 3. 温度和 pH双重敏感型水凝胶 • 缓释、控释制剂体内体外评价 •体外释放度试验 1. 溶出度试验：转篮法 、 桨法 、 小杯法。 2. 释放度试验：转篮法、桨法、转瓶法、流室法。 3. 取样点的设计与释放标准： 第一点 ， ， 释放量小于 30%， 有无突释效应 第二点 ， 4h6h， 释放量约 50%， 确定释药特性 第三点 ， 7h10h， 释放量大于 75%， 释药是否完全。 •体内试验 生物利用度和生物等效性：单次给药与多次给药 •体内外相关性 四、 植入剂与新型注射给药系统 （一）植入剂（ Implant） 是一种供腔道或皮下使用的具有缓控释性能的无菌固体制剂，由药物与赋形剂或不加赋形剂经熔融、压制或模制而成。 分类：膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。 特点 与其它常规的给药方法相比 ， 植入控释给药系统具有以下特点。 •避免首过效应 •可以维持长时间的药物疗效 •增加药物释放的靶区控制 •可应用的药物范围较大 • 生物活性增强 •缺点：小型手术 、 移动 、 价格 应用 •避孕 •治疗关节炎与骨感染 •抗肿瘤 •降血糖 •心血管疾病 •戒毒 • 醋酸亮丙瑞林植入剂（ ViadurTM） 是一种无菌、非生物降解的给药系统，可在一年内持续以零级释放亮丙瑞林以治疗晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入剂的截面图 （二）新型注射给药系统： 将药物包埋或混合在生物相容、生物降解的高分子材料后再进行皮下或腔道注射的给药系统 特点：不需要手术将制剂植入体内，也不需在释药量不足时手术将载体取出，可较长时间保持血液中的有效药物浓度。 （ 1）微球载体 ：常用的生物降解性高分子材料有聚乳酸（ PLA）、 聚 ε己内酯（ PCL）、 丙交酯乙交酯共聚物（ PLGA） 等，天然材料有聚氨酸酸、胆固醇及胶原等。 药物以多种形式包在降解材料中，随着药物的不断释放，载体在体内环境中被缓慢降解、吸收，因此不需要手术取出 （ 2）凝胶载体 • 热塑膏：将熔融的载药系统注入人体后，体温条件下在用药部位形成凝胶 ，生物降解的热塑膏可由丙交酯、乙交酯、 ε己内酯（PCL） 等单体制备 • 原位交联凝胶：给药体系注入体内后，通过化学反应形成固态凝胶 ，热、光及小的阳离子与聚合物阴离子间作用引发的自由基反应均可导致原位凝胶的形成。 如藻酸钠水溶液可在眼内形成凝胶，而不需要加入另外的二价钙离子或高价阳离子。 人眼内的氯化钠浓度为 %(w/v)， 在这个浓度下藻酸盐 毛果芸香碱溶液即可形成凝胶，使毛果芸香碱缓慢释放 • 原位沉淀聚合：除去溶剂、改变温度及改变 pH均可引发沉淀聚合反应 五、 靶向制剂 (targeting drug system) •定义 ：靶向制剂亦称靶向给药系统 ， 指载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性的浓集于靶器官 、 靶组织 、 靶细胞或细胞内结构的给药系统。 其意义是提高药物疗效 、 降低毒副作用 ， 提高药品的安全性 、 有效性 、 可靠性和患者的顺从性。 •分类 1. 从靶部位分类 第一级：靶组织或靶器官 第二级：靶细胞 第三级：细胞内特定部位 2. 按方法分类 被动靶向制剂：微粒型给药系统静脉注射进入体内后即被巨嗜细胞作为外界异物吞噬 ， 靶向到肝 、 脾等网状内皮细胞丰富的组织中 （ 粒径 7m） ； 粒径 7m时主要被肺部截留。 脂质体 、 （ 注射 ） 乳剂 、 微球 、 纳米球和纳米囊等属于被动靶向制剂。 主动靶向制剂：用修饰药物的载体作为 “ 导弹 ” ， 将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 载体是受体的配体 、 单克隆抗体 、 对体内某些化学物质敏感的高分子物质等。 修饰的药物载体 、 前体药物等为主动靶向制剂。 物理化学靶向制剂：用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 磁性靶向制剂 ， 热敏靶向制剂 ， pH敏感靶向制剂 ， 栓塞靶向制剂。 （一） 被动靶向制剂 脂质体 定义 ：由脂质双分子层组成 ， 内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。 脂质体的大小可以从几十个纳米到几十个微米 ， 在脂质体的水相和膜内可以包裹多种物质。 1988年第一个脂质体制剂 ， 即含益康唑的脂质体凝胶 “ Pevaryl Lipogel”在瑞士由 CILAG制药公司注册 ， 现已在瑞士 、 意大利 、 比利时和挪威等国上市销售。 1990年底第一个上市的脂质体注射型药物输送系统是两性霉素 B制剂(AmBisome174。 ， 美国 NeXstar制药公司 )， 首先在爱尔兰得到批准上市销售 ，随后在欧洲上市 1995年底第一个抗癌药物脂质体一阿霉素脂质体 (Doxil174。 , 美国 SEQUUS 制药公司 ) 在美国获得 FDA (Food and Drug Administration)批准。 随后 ， 此产品在欧洲获得批准。 • 磷脂由一个亲水的头部和两个疏水的尾部组成。 头部由磷酸骨架与水溶性分子如胆碱、丝氨酸等酯化形成，可以溶于水；向下延伸的两条平行尾部是脂肪酸链，每条链有 10— 24个碳原子和 0— 6个双键，不溶于水。 • 胆固醇是自然界膜中的另一类重要的组成成分。 属于双亲性分子，但是亲油性大于亲水性。 胆固醇本身不形成脂质双层结构，但它能嵌入磷脂膜，羟基基团朝向亲水面，脂肪族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链 （ 2） 脂质体的特点 ： 1） 靶向性和淋巴定向性：巨嗜细胞吞噬。 2） 缓释性：减少肾排泄和代谢 ， 延长药物在血液中的滞留时间。 3） 细胞亲和性与组织相容性：结构类似生物膜 ，易吸附于靶细胞周围 4） 降低药物毒性：心 、 肾等器官药物累积量少 5） 提高药物稳定性：脂膜保护作用。 SUV LUV MUV MVL 20100nm 100500nm m 1100m • 不同类型脂质体的比较 分类： 按结构 • 按性能： • 普通脂质体 • 特殊性能脂质体 • （ 1）空间稳定脂质体或长循环脂质体 • 被。