老年糖尿病药物治疗进展(ppt81)-食品饮料(编辑修改稿)

老年糖尿病药物治疗进展(ppt81)-食品饮料(编辑修改稿)内容摘要：

素 (resistin)等脂肪组织产生的细胞因子可能是引起全身性 Ins抵抗及 β细胞分泌功能障碍的原因 ，本类药物明显减少这些基因的表达 ， 可改善 Ins抵抗及 β细胞功能 改善 Ins敏感性和 Ins抵抗 机理 ： 1和 4（ GLUT1和GLUT4） 基因的表达 ， 增加基础葡萄糖的摄取和转运 脏 ， TDs引起的游离脂肪酸代谢改变现认为是肝脏和骨骼肌 Ins信号转导的关键 ， 在 T2DM患者血浆游离脂肪酸常升高 ， 引起 Ins抵抗 ， 抑制肌肉对糖的处置 ， 增加肝糖的产生； TDs通过恢复 Ins对脂肪组织分解的抑制 ， 减少循环中游离脂肪酸 ，从而减少 Ins抵抗 Ins受体的数量 ， 阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用 ， 促进 Ins受体底物 1的磷酸化 ， 从而增强 Ins信号传递 （二）降糖作用  罗格列酮和吡格列酮单用可使 T2DM患者的 FPG水平平均下降 2560mg/dL， HbA1c 下降 %；在大于 65岁老年T2DM组与小于 65岁 T2DM组的比较研究中，罗格列酮产生类似的 FPG和 HbA1c下降。 用正常血糖钳夹法测定 Ins敏感性，发现罗格列酮可使 Ins敏感性增加 91%，在另一双盲安慰剂对照研究中发现，罗格列酮（ 8mg/天）使用 26周后，使 Ins敏感性增加 32%。 以空腹血糖和 Ins水平计算胰岛 β细胞功能及 Ins抵抗的动态模型研究表明，单用罗格列酮（ 48mg/天）可使 Ins抵抗较治疗前下降 1625%， β细胞功能增加 5065%。  TDs能与 SUs、甲福明和 Ins合用，在用 SU类药物的基础上加用罗格列酮可使 HbA1c进一步下降，对使用最大剂量甲福明仍控制不佳的 T2DM患者加用罗格列酮或吡格列酮也能改善血糖控制，在口服降糖药无效而改用 Ins仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮可明显减少每日 Ins用量，使血糖和 HbA1c维持于理想水平。 TDs理论上也能与美格替奈类或 α葡萄糖苷酶抑制剂合用，但由于资料有限，尚未被美国 FDA接受。  在 T2DM Ins抵抗主要的脂质异常表现为甘油三酯、游离脂肪酸升高，高密度脂蛋白（ HDL）降低，低密度脂蛋白（ LDL）成分改变，罗格列酮与吡格列酮对血脂的影响不全相同，两者虽都可降低血甘油三酯与游离脂肪酸、升高HDL，但罗格列酮可增加 LDL的浓度而吡格列酮不影响 LDL浓度，故如有脂质异常的糖尿病人可优先考虑用吡格列酮。  TDs通过抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明显降低二磷酸腺苷、胶原蛋白和血栓诱导的最大血小板聚集反应，并通过抑制内皮生长因子诱导的内皮细胞有丝分裂和增生而发挥抗动脉粥样硬化作用、保护血管，还可使收缩压、舒张压下降，减少 T2DM心血管并发症  TDs还可明显减轻肾小球的病理改变，从而延缓蛋白尿的发生 （三）适应证与用法  有空腹血浆 Ins或 C肽水平升高、肥胖、 Ins抵抗、多囊卵巢症、肾功不良、虽正用 SUs但 FPG或 PPG升高的 T2DM患者可考虑用 TDs  罗格列酮的开始剂量为每天口服 4mg，可一次服或分两次服，如治疗 12周后效果不满意，可增加到每天 8mg  吡格列酮开始剂量为每天一次口服 15mg或 30mg，如效果不满意，可增加到最大剂量每天一次口服 45mg  如单用 TDs类效果不理想，可考虑采用结合疗法。 此外大约有 20%的病人由于内源性 Ins水平低下， TDs不能产生降糖作用 （四）不良反应  水肿：本类药物能使患者的血浆容量增加 67%，吡格列酮或罗格列酮单用约有 5%的患者产生水肿，如吡格列酮与 Ins合用，约有 15%的病人产生水肿，老年 DM患者更易发生。 水肿可能与 TDs增加血管内皮生长因子、促进毛细血管的通透性有关，由于血浆容量增加，使血红蛋白与血细胞比容下降  TDs引起的体重增加可能与药物改善 FPG、增加 Ins的敏感性的同时促进皮下脂肪分化、使皮下脂肪增加有关，也可能与药物减少尿糖的排出、减少能量的丢失有关，部分与体液潴留有关  TDs最严重的不良反应是肝毒性，已知曲格列酮有明显的肝毒性，可使少数患者出现肝功能衰竭甚至死亡，故被 FDA淘汰；在安慰剂控制试验中，有 %服罗格列酮的患者和 %服吡格列酮的患者出现可逆性的血清 ALT升高，虽然发生率与安慰剂组相似，但仍应重视，建议服药期间定期进行肝功能监测。 五、美格替奈类似物 (meglitinide analogues)  本类药物包括瑞格列奈（ repaglinide）和那格列奈（ nateglinide），前者为苯甲酸衍生物，后者为苯丙氨酸衍生物，这类药物称为非磺酰脲类 Ins分泌促进剂，又被称为餐时血糖调节剂 (prandial glucose regulator)。 （一）作用机理  其作用机理是通过与胰岛 β细胞膜上的特异性受体结合，使胰岛 β细胞膜上 ATP敏感的 K+通道关闭，抑制 K+从 β细胞外流，使细胞膜去极化，进而电压依赖的 Ca2+通道开放，使细胞外 Ca2+内流增加，促使储存的 Ins释放  瑞格列奈与那格列奈口服后吸收快，约 1530分钟吸收入血，平均半衰期为 1小时，当两药单独使用时，对 FPG和HbA1c的减少类似 SU类药物的作用，并可产生明显的 PPG的下降 （二）瑞格列萘的降糖作用  对经饮食或运动疗法未能控制血糖的 T2DM患者可给予瑞格列奈， T2DM患者使用瑞格列奈无固定的用药剂量，常在推荐剂量范围内逐渐增加剂量以达到最佳血糖控制，并对 FBG和PPG定期监测，以决定最小有效剂量和瑞格列奈疗法的效果；此外测定 HbA1c水平也是观察瑞格列奈长期疗效的有效方法。  瑞格列奈开始推荐剂量是餐前口服 ，如病人由口服其它降糖药改用瑞格列奈，开始剂量宜稍大些，如欧洲常为 1mg，美国常用 12mg，在美国如患者的 HbA1c≥8%，则开始的推荐剂量为 1或 2mg；推荐的最大单次剂量为 4mg、最大每日用量为 16mg。 瑞格列奈每餐前给予一次剂量，如患者少进一次餐或多进一次餐，则相应少用或多用药一次。  如患者单用甲福明或瑞格列奈未能满意控制血糖时，可将瑞格列奈与甲福明合用，这时的开始剂量与剂量的调正与单用瑞格列奈相同。 （三）瑞格列奈的禁忌证  瑞格列奈的禁忌证包括 1型 DM、糖尿病酮症酸中毒和对药物高度敏感者，由于对儿童、孕妇和哺乳期妇女缺乏安全性资料，故欧洲对这些患者禁用  由于瑞格列奈主要经肝脏代谢，且很少形成活性代谢产物，对肾功能不良的患者瑞格列奈使用的开始剂量不需要调正，但随后的剂量增加则应谨慎  对肝功能不良的患者应慎用瑞格列奈，调正剂量的间期应延长，如肝功能严重受损则禁用  在临床研究中发现 65岁以上老年 T2DM与年轻患者使用瑞格列奈后低血糖的发生率相似，虽然某些老年病人可能对瑞格列奈敏感性高，但在美国对 65岁以上的老年 T2DM使用瑞格列奈并未限制；而在欧洲由于临床资料缺乏，对 75岁以上老年T2DM患者不考虑使用瑞格列奈 （四）药物相互作用  由于瑞格列奈主要在肝脏经 CYP3A4酶系代谢，故具有诱导或抑制细胞色素 P450CYP3A4酶系统活性的药物皆可能与瑞格列奈产生药物相互作用，如咪唑类抗真菌药酮康唑、大环内酯类抗生素、类固醇及环胞素，因抑制细胞色素 P450CYP3A4酶的活性，而延缓瑞格列奈的消除，而增强疗效  曲格列酮、利福平、卡马西平及巴。