美国、欧盟和中国生物技术药物的比较(doc15)-医药保健(编辑修改稿)

美国、欧盟和中国生物技术药物的比较(doc15)-医药保健(编辑修改稿)内容摘要：

类风湿关节炎；银屑病 Drotrecogin alfa，活化蛋白 C Xigris (CHO) Eli Lilly 脓毒症 2 欧盟批准的生物技术药物 生物技术药物的市场份额基本代表了某个地区生物制药发展的水平。 2020年 IMS的统计数据，以美国为主的北美生物制药的销售额占全球份额的 58%，欧盟的生物制药的水平仅次于美国，销售额占全球份额的 22%，日本排第三，但只有 9%的市场份额，而所有其他国家的生物制药产业的销售额总和也不过占 11%的市场份额 [4]。 因此，即便是欧盟，生物制药的水平与美国相比仍有相当差距。 表 2为截止到 2020年底欧盟 EMEA批准的所有基因重组的生物技术药物。 欧盟批准了 49种基因重组蛋白质药物、 11种基因重组治疗性抗体和 5种基因重组疫苗。 在这些药物中，大部分是美国 FDA首先批准再在欧盟获得批准的，因此基本上与美国 FDA批准的 生物技术 药物雷同。 从表 2还可看出，在生物制药的发展 初期，相同的药物如胰岛素、 EPO、tPA、 GCSF、干扰素、生长激素等 EMEA批准的时间比 FDA晚 56年时间，但在1990年代后期，同一产品批准上市时间欧盟只比美国相差 1年左右，而最近两年批准的治疗性抗体药物 Alemtuzumab(Campath174。 )、 Adalimumab(Humira174。 )、Cetuximab(Erbitux174。 )等，二者基本是同步的，表明欧盟的生物制药正在快速成长。 除了与 FDA批准的相同的生物技术药物外，欧盟也批准了几种还未在美国获准上市的药物（表 2中带 *者），不过这些药物并没有特别之 处，许多只是相同蛋白的不同亚型，如美国只批准了 EPO，而欧盟除 EPO外， 还批准了 EPO 和 EPO；又如 FDA只批准了 Algasidase治疗 Fabry’s病，而欧盟同时批准了 Algasidase和 。 有些药物是用不同表达系统表达的相同蛋白，如欧盟批准了用 CHO表达的糖基化 GCSF和用 E GCSF。 有些是美国仍处于临床试验阶段的药物，如乙肝大 S疫苗（第三代乙肝疫苗），在美国已进入 III期临床，乙肝大 S疫苗对于我国这样一个乙型肝炎大国来讲应有重大意义，但由于它是 CHO细胞表达的产物， 国内 很多研究者将会望而却步。 表 2 截止至 2020 年底欧盟批准的基因重组生物技术药物 药物 适应证 公司 首次批 准时间 表达 系统 基因重组治疗性蛋白： Insulin， 胰岛素 糖尿病 Lilly Industries Novo Nordisk Hoechst 12/1987 E coli. Yeast Interleukin2， 白介素 2 (IL2) 肾瘤、黑色素瘤 Chiron 12/1989 E coli. Somatotropin， 人生长激素 矮小症 Lilly Pharmacia Serono Pharma Novo Nordisk 02/1991 E coli. C127细胞 Glucagon， 胰高血糖素 低血糖症 Novo Nordisk 03/1992 Yeast Erythropoietin ， 促红细胞生成素  (EPO) 肾性贫血 Boehringer Mannheim 05/1992 CHO Interferon 1b， 干扰素 1b 慢性肉芽肿病 Boehringer Ingelheim 06/1992 E coli. Interferon 2b，干扰素 2b 白血病、肿瘤、疱疹 Essex Pharma 03/1993 E coli. Erythropoietin ， 促红细胞生成素  (EPO) 肾性贫血 JanssenCilag 04/1993 CHO GMCSF(Molgramostim) 白细胞减少 Essex Pharma 04/1993 Yeast Interferon 2a，干扰素 2a 白血病、肿瘤、疱疹 HoffmannLa Roche kohl pharma 04/1993 E coli. Factor VIII，凝血因子 VIII 血友病 A Bayer Baxter Deutschl Armour Pharma 07/1993 BHK CHO GCSF(glycosylated)， 糖基化 GCSF* 白细胞减少 Rh244。 nePoulenc Rorer GmbH Chugai 10/1993 CHO tissue plasminogen activator，组织型纤溶酶原激活剂 (tPA) 急性心肌梗死 Dr. Karl Thomae 04/1994 CHO Glucocerebrosidase， 葡糖脑苷脂酶 Gaucher39。 s 病 Genzyme . 06/1994 CHO GCSF， 粒细胞集落刺激因子 白细胞减少 HoffmannLa Roche kohl pharma 08/1994 E coli. human DNAse， DNA 酶 囊性纤维化 HoffmannLa Roche 09/1994 CHO Follitropin alpha， 促滤泡素 不孕症 Serono 10/1995 CHO Interferon 1b，干扰素 1b 多发 性硬皮症 Schering AG 11/1195 E coli. Factor VII， 凝血因子 VII 血友病 A 和 B Novo Nordisk 02/1996 BHK Insulin, Lispro， 胰岛素突变体 （ 速效 ） 糖尿病 Lilly 05/1996 E coli. Follitropin， 促滤泡素  不孕症 Organon 10/1996 CHO Reteplase， tPA 突变体 (rPA) 急性心肌梗死 Boehringer Mannheim 11/1996 E coli. Factor IX， 凝血因子 IX 血友病 B Geics Institute 08/1997 BHK Interferon beta1a，干扰素 1a 多发性硬皮病 Biogen France . AresSerono 03/1997 CHO Hirudine，水蛭素 抗凝 Behringwerke 03/1997 Yeast Desirudine， 水蛭素突变体 * 抗凝 Ciba Europharm 03/1997 Yeast Calcitonin， 降血钙素 * 骨质疏松； Paget’s 病；高钙血症 Unigene UK 01/1999 Interferon alfacon1， 超级 干扰素 丙肝 Yamanouchi 02/1999 E coli. rhPDGF，血小板衍生生长因子 糖尿病溃疡 JanssenCilag 03/1999 Yeast TNF1a，肿瘤坏死因子 1a* 肿瘤手术后的辅助治疗 Boehringer Ingelheim 04/1999 E coli. Moroctocog ， 凝血因子 VIII(无 B 链 ) 血友病 Geics Institute 04/1999 CHO Thyrotropin alfa (TSH)， 促甲状腺素 甲状腺扫描检查 Genzyme 07/1999 CHO Insulin aspart， 胰岛素突变体 （ 速效 ） 糖尿病 Novo Nordisk 09/1999 Yeast Peginterferon 2b， PEG化干扰素 2b 丙肝 ScheringPlough 05/2020 E coli. Insulin glargin，胰岛素突变体（长效） 糖尿病 HMR Deutschland /Aventis . 06/2020 E coli. Etanercept， TNFRFc 融合蛋白 类风湿关节炎 WyethLederle 02/2020 CHO Rasburicase，尿酸水解酶 肿瘤诱发的高尿酸症 Sanofi . 02/2020 Yeast Tenecteplase， tPA 突变体 (TNKtPA) 急性心肌梗死 Boehringer Ingelheim 02/2020 CHO Choriogonadotropin ， 绒膜促性腺激素(hCG) 不孕症 Ares Serono 02/2020 CHO Lutropin ， 促滤泡素突变体 * 不孕症 Ares Serono 02/2020 CHO Darbepoetin ， EPO突变体 肾性贫血 Amgen Europe 06/2020 CHO Agalsidase， 半乳糖苷酶 * (galactosidase) Fabry’s 病 TKT Europe 08/2020 CHO Agalsidase， 半乳糖苷酶  (galactosidase) Fabry’s 病 Genzyme 08/2020 CHO Anakinra(IL1Ra)， IL1受体拮抗剂 类风湿关节炎 Amgen GmbH 03/2020 E coli. Dynepo， EPO* 肾性贫血 Aventis . 02/2020 CHO Pegfilgrastim， PEG化 GCSF 白细胞减少 Amgen Europe 08/2020 E coli. Drotrecogin ， 活化蛋白 C 严重脓毒症 Eli Lilly 08/2020 CHO Dibotermin ， 骨形成蛋白 (BMP) 胫骨骨折 Geics Institute 09/2020 CHO Aldurazyme， 粘多糖 L艾杜糖醛酸水解酶 粘多糖贮积病 Genzyme 06/2020 CHO (Laronidase) 重组治疗性抗体： Abciximab(ReoPro174。 ) 抗血小板凝聚 Centocor 05/1995 NS0 Votumumab(Humaspect174。 )* 结肠癌体内检测 Organon Teknika 11/1996 动物 细胞 Rituximab(Mabthera174。 ) nonHodgkin39。 s 淋巴瘤 Roche 1998 CHO Basiliximab(Simulect174。 ) 肾移植急性排斥 Novartis 10/1998 鼠骨 髓瘤 Daclizumab(Zenapax174。 ) 肾移植急性排斥 Roche 02/1999 CHO Palivizumab (Synagis174。 ) 呼吸道合胞病毒感染 Abbott 05/1999 NS0 Infliximab(Remicade174。 ) Crohn病；类风湿关节炎 Centocor 08/1999 NS0 Trastuzumab(Herceptin174。 ) 转移性乳腺癌 Roche 09/2020 CHO Alemtuzumab(Campath174。 ) 慢性淋巴细胞白血病 Millenium/Ilex 03/2020 CHO Adalimumab(Humira174。 ) 重度类风湿关节炎 Abbott 03/2020 动物 细胞 Cetuximab(Erbitux174。 ) 转移性结肠癌或直肠癌 ImClone/Merck 02/2020 鼠骨 髓瘤 基因重组疫苗： hepatitisB antigen， 乙肝小 S 疫苗 预防乙肝感染 SmithKline 09/1989 Yeast Triacelluvax174。 ， three rebinant B. pertussis toxins* 预防破伤风、白喉、百日咳 Chiron S. p. A. 01/1999 乙肝大 S 抗原 (preS1, preS2, S)* 预防乙肝感染 Medeva Pharma 03/00 CHO glycosylated rebinant diphteria toxin CRM197*，糖基化重组白喉毒素 预防肺炎球菌感染 WyethLederle 02/2020 Lyme disease vaccine， 莱姆病疫苗 预防 莱姆病 WyethLederle 02/2020 E coli. * 带 *者为获得 EMEA 批准而还未获得 FDA 批准的生物技术药物 3 中国批准的生物技术药物 中国的生物制药经过近 20年的发展，取得了一些成绩，但是与欧美相比，差距不是缩小了，而是落得更大。 表 3是我国 SFDA批准上市的所有生物技术药物 （参考文献 [10]， 有补充和修改）， 它反映了我国生物制药的现状；而表 4是截止至 2020年 5月所有在中检所 完成或正在进行的生物技术药物 [9]，它不仅 反映了我国生物制药的现状，更反映了我国生物制药的未来，因为所有进行临床前试验、临床试验和生产的生物技术药物都必须先通过中检所的质量控制和检定，即表 4就是我国生物制药的全部。 从表 3和表 4看我国生物制药的现状和未来，有以下特点（其中不少特点是非常令人忧虑的）： 大肠杆菌表达的产品占绝对统治地位 欧美国家哺乳动物细胞表达的产品种类占 60%70%[8]，市场份额占 65%7。