化学药物稳定性研究技术指导原则doc15-石油化工(编辑修改稿)

化学药物稳定性研究技术指导原则doc15-石油化工(编辑修改稿)内容摘要：

可能遇到的环境因素。 原料药和药物制剂应在影 响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。 原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。 稳定性研究中应对各项试验条件要求的环境参数进行控制和监测。 （三）考察时间点 由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。 如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。 对某些环境因素敏感的药品， 应 适当增加考察时间点。 （四）考察项目 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。 根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。 一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个方面。 具体品种的考察项目设置应参考《中国药典》现行版有关规定。 3 稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变条件再进行试验。 一般来说，原料药的“显著变化” 应 包括： 性状 如颜色、熔点、溶解度 、 比旋度 超出标准规定，及 晶型 、水分等 超出标准规定。 含量测定超 出标准规定。 有关物质 如降解产物、异构体 等 超 出标准规定。 结晶水发生变化。 一般来说，药物制剂的“显著变化”包括： 含量测定中发生 5%的变化 （特殊情况应加以说明） ；或者不能达到生物学或者免疫学 的效价指标。 任何一个降解产物 超 出标准规定。 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等） 超 出标准规定。 pH 值 超 出标准规定 ； 制剂 溶出度或释放度 超 出标准规定。 （五）分析方法 评价指标所采用的分析方法 应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确度、精密度等。 三、稳定性研究的试验方法 根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验、长期试验等。 （一） 影响因素试验 影响因素试验 是在 剧烈 条件下进行的 ，目的是了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和4 容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。 同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。 影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。 一般 将 原料药供试品置适宜的容器 中（如称量瓶或培养皿），摊成≤ 5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤ 10mm 厚的薄层进行试验。 对于口服固体制剂产品，一般采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。 如试验结果不明确，应加试两个批号的样品。 供试品置密封洁净容器中，在 60℃条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10天取样，检测有关指标。 如供试品发生显著变化，则在 40℃下同法进行试验。 如 60℃无显著变化，则不必进行 40℃试验。 供试品置恒湿密闭容器中，于 25℃、 RH90％177。 5％条件下放置10天，在第 5 天和第 10天取样检测。 检测项目应包括吸湿增重项。 若吸湿增重 5%以上，则应在 25℃、 RH75177。 5％下同法进行试验；若吸湿增重 5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 液体制剂可不进行此项试验。 恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。 根据不同的湿度要求，选择 NaCl 饱和溶液（ ℃，RH75％177。 1％）或 KNO3饱和溶液（ 25℃， ％）。 供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度 4500Lx177。 500Lx 条件下放置 10 天，在第 5 天和第 10天取样检 测。 以上为影响因素稳定性研究的一般要求。 根据药品的性质必要5 时可以设计 其他 试验，如考察 pH 值、氧、低温、冻融等 因素对药品稳定性的影响。 对于需要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用无菌粉末、溶液片剂等，还应考察临床使用条件下的稳定性。 （二）加速试验 加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下 的 长 期 稳定性。 加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在 比长期试验放置温度至少高 15℃ 的条件下进行。 一般可选择 40℃177。 2℃、RH75％177。 5％条件下 进行 6 个月试验。 在试验期间第 0、 6个月末取样检测考察指标。 如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件 30℃177。 2℃、 RH65％177。 5％同法进行 6 个月试验。 在 对采用不可透过性包装的含 有水性介质的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中 可不要求相对湿度。 对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如塑料软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在 40℃177。 2℃、 RH20％177。 5％的条件下进行。 乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用 30℃177。 2℃、 RH65％177。 5％的条件进行试验。 对温度敏感药物（需在冰箱中 48℃冷藏保存）的加速试验可在25℃177。 2℃、 RH60％177。 5％条件下同法进行。 需要冷冻保存的药品可。