化学药物制剂研究技术指导原则doc22-石油化工(编辑修改稿)

化学药物制剂研究技术指导原则doc22-石油化工(编辑修改稿)内容摘要：

进行制剂的基本性能考察。 可采用经典的比较法，分别研究不同处方对制剂质量的影响。 例如，对液体制剂的 pH值 考察，可以设计不同 pH值的系列处方，考察 一定条件下制剂质量的变 化，以评价 pH值 对处方质量及稳定性的影响，初步确定处方的合理 pH范围。 也可选用正交设计、均匀设计或其他科学的方法进行处方筛选和优化。 上述研究应尽可能 阐明 对药品处方有显著性影响的因素，如原料药的粒度、晶型 、 辅料的流动性、分子量 、制剂的 pH值 等。 对某些制剂 还 需 要进行其他相关性能的研究， 证明其合理性。 例如，对 带有刻痕的可分割片剂， 需要首先明确 分割后剂量 在 临床治疗 中的合理性 ，在此基础上，对分割后片剂的 含量 均匀性进行检查，对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较 ，应符合该片剂标准规定。 稳定性评价 可考虑选 择二个以上 制剂基本项目考察合格 的处方 的 样品进行影响因素考察。 根据外观、 pH值 、药物 溶出或 释放行为、有关物质及含量等制剂关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。 上述影响因素 的 实验 结果 尚不能全面 反映 所选 处方制剂 的稳定性。 该处方制剂还 需 通过 加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价。 对于 某些制剂，还需根据具体情况进行相关研究。 例如， 制剂给药时拟使用专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂 溶解 、 稀释 的（如静脉注射用粉针和小针），还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍 变化 进行研究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物 吸附、沉淀、变色、含量下降、杂质增加等）。 考察项目的设置取决于剂型的特性及临床用药的要求，具体方法可参考稳定性9 实验有关指导原则进行。 又如 ， 溶液剂 药物浓度 很高或 接近饱和，在温度 改变时 药物可能析出结晶，需要 进行 低温或冻融 实验。 上述研究结果 可 为药品的 临床 使用提供 依据。 临床前及临床评价 药品申请人 最终需要根据临床 前和临床 研究结果，对处方做出最终评价 ，这 也是制剂处方筛选和优化的重要环节。 例如，对于难溶性药物口服固体制剂，药物粒度改变对生物利用度可能有较大影响，处方 中 药物粒度范围的最终确定主要依据有关 临床前和 临床 研究的结果。 而对于缓释、控释制剂， 经 皮给药制剂等，药代动力学研究结果是处方研究的重要依据。 （五） 处方的 调整与 确定 一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价，基本可以确定制剂的处方。 在完成有关临床研究和主要稳定性试验后 ，必要时 可根据研究结果对制剂处方进行调整。 药品申请人 需要详细说明处方调整的情况，并通过 实验 证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行，如体外比较性研究（如溶出曲线比较）和稳定性考察等，必要时 还 需考虑进行有关临床研究，如生物等效性试验。 五、制剂 工艺研究 制剂 工艺研究是制剂研究的一项重要内容，对保证药品质量稳定有重要作用，是药品工业化生产的重要基础。 制剂工艺研究可以单独进行，也可结合处方研究进行。 制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。 尽管工艺研究过程不属于 GMP的检查范畴，但在过程控制、数据积累等方面 应参考 GMP的基10 本 要求 ，注意数据的记录和积累，为药品工业化生产和 质量控制 打下坚实的基础。 （一） 工艺设计 可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的 制剂 工艺。 如实验或文献资料明确显示药物存在多晶型现象，且晶型对其 稳定性和 /或生物利用度有较大影响的，可通过 IR、 粉末 X－射线衍射 、DSC 等方法研究 粉碎、 制粒等过程对药物晶型的影响，避免药物晶型在工艺过程 中 发生 变化。 例如 对湿 不稳定的 原料药，在注意对生产环境湿度控制的同时，制备工艺宜尽量避免水分的影响， 可 采用干法 制粒、粉末直接 压片工艺 等。 工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是工艺、 操作、 设备 在工业化生产中的可行性， 尽量选择与生产设备原理一致的实验设备， 避免制剂研发与生产过程脱节。 （二） 工艺研究 工艺研究的目的是保证生产过程中药品 的 质量 及其重现性。 制剂 工艺通常由多个 关键 步骤组成，涉及多种生产设备，均 可能对制剂生产造成影响。 工艺研究 的 重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程 的控制 指标和工艺参数。 工艺研究和过程控制 首先考察工艺 过程 各主要环节对产品质量的影响，可根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，根据工艺 过程 各环节 的 考察结果 ， 分析工艺 过程 中影响制剂质量的关键环节。 如对普通片剂， 原料药和辅料粉碎、混合 ，湿颗粒的 干燥 以及 压片过程 均 可能对片剂质量产生较大影响。 对于 采用新方法、新技术、新设备的制剂 ， 应 对其 制剂 工艺进行更详细 的 研究。 11 在初步研究的基础上， 应研究建立 关键 工艺 环节的 控制指标。 可根据剂型与制剂工艺的 特点 ， 选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺条件、操作参数、设备型号等 变化 对制剂质量的影响。 根据研究结果，对 工艺 过程中关键环节建立控制指标，这是保证制剂生产和药品质量稳定的重要方法，也是工艺放大及向工业化生产过渡的重要参考。 指标的制订宜根据剂型及工艺 的特点 进行。 指标的 允许 波动范围 应由 研究结果确定，并随着对制备工艺研究的深入和完善 不断 修订， 最终 根据工艺放大和工业化生产有关数据确定合理 范围。 工艺重现性研究 工艺重现性 研究 的主要目的是 保证制剂质量的一致性， 一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察，详细记录 制备 过程 的 工艺条件、 操作 参数、生产设备型号等 ，及各批样品的质量检验结果。 研究数据的汇总和积累 制剂 工艺研究过程提供了丰富的实验数据和信息。 通过对这些数据的分析，对 确定制剂工艺 的关键环节，建立相应的控制指标，保证制剂生产 和 药品质量的 重现性有重要意义。 这些数据 可 为 制剂 工艺放大和工业化生产提供 依据。 工艺研究数据主要包括以下方面： 1）使用的 原料药及 辅料情况（如货源、规格、质量标准等） ， 2） 工艺 操作步骤及参数 ， 3） 关键工艺 环节 的控制指标及范围 ， 4）设备的种类和型号 ， 5） 制备 规模。 6） 样品 检验报告。 （三） 工艺放大 工艺放大是工艺研究的重要。