制药设备的清洁验证(编辑修改稿)

制药设备的清洁验证(编辑修改稿)内容摘要：

从而确定其化学性质 ) 一般选用：傅里叶变换红外光谱、X射线衍射光谱、扫描电子显微镜、混合物显微镜成像、核磁共振、电感偶合等离子体焰矩和自动应答分析仪等。 一般使用两种或两种以上的仪器可对潜在的污染物进行结构分析。 3） 待清洁设备表面的材质 在选择清洁溶剂时必须考虑清洁溶剂及其挥发气体将于哪些材质直接接触，确认清洁溶剂和它的挥发气体不会与待清洁设备和设备部件（如密封圈、管口和泵等） 的材质发生化学反应，以及清洁溶剂的挥发气体对可能接触的材质的影响。 4） 清洁溶剂的使用方法 溶剂的性质不同决定了其使用的方法不同。 比如说对于碱性较强的溶剂，最好选用在线清洗法（ CleanInPlace） ，这样可避免清洁人员与清洁剂或其溶液的直接接触而可能带来的危险：对于中性或是略碱性（ PH=710） 的溶剂可直接用手工清洗方法 .另外还有的清洁方法有：非在线清洗（ Clean OutInPlace） ；压力喷淋；浸泡等。 5） 水的影响 清洁溶剂大多用水作为稀释液，水的一些理化性质对清洁溶剂的用量及其效 果会有所影响，其中水的硬度影响是最大的，因此，生产不同的产品时，要使用相应的水，例如，生产注射剂的设备应使用注射用水，制药企业应使用纯化水设备。 6） 清洁剂对环境的影响 为了减少对环境的污染，通常应选用磷含量低、中性或弱酸性或弱碱性的清5 洁溶剂。 如果非的使用强酸或是强碱的溶剂时，那么在最后的工序中是必须将清洗液统一收集后通过调节 PH的方法将溶液调至其规定的范围方可排放。 将这些因素考虑在内，我们在选择清洁剂时， 应尽量选择组成简单、成分确切的 物质作为 清洁剂。 设备的拆卸 1）拆卸的一般规则和要求 ①拆卸前必须熟悉设备的各部分构造和工作原理；②从实际出发，可不拆卸的尽量不拆，需要拆的一定拆；③使用正确的拆卸方法，高度注意安全；④拆卸时应为装配创造条件。 2） 设备的拆卸 拆装不仅增加了修理的工作量，而且对零件的寿命也是有很大的影响。 但对于不拆卸的部分必须经过整体检验，确保使用的质量，否则会使隐患缺陷在使用中发生故障和事故，这是绝度不允许的。 如果不能肯定内部零件的技术状态时，就必须拆卸检查，以保证修理的质量。 ①机械设备解体前，应先切断电源，擦洗外部并放出冷却液和润滑油；②分解的顺序一般是先附件后 主体，先外后内，先上部后下部。 拆卸时应记住各零件的顺序，以便于装配（拆卸的顺序大体上和装配的顺序相反，先装的后拆）。 ③使用合理 的 工具和设备，避免猛敲狠打，严禁直接捶打机件的工作面。 必须敲打时，应使用木锤、铜锤或铅锤，或垫以软性材料（铜皮或铜棒）；④对不可拆卸的链接或拆卸后降低精度的结合件，不得已要拆卸时，应尽量保护它的精度，特别是应保护材料贵、结构复杂、生产周期长的零件。 ⑤精密而又复杂的部件，应画出装配草图或传动系统图，拆卸时还要作好标记（顺序和方位），以避免装配的找正和调整的时间；⑥对于高精密度、低表面粗 糙度的零件，清洗后要土防锈油并用油纸包装。 对于细长零件要悬挂，如平放，要用多个支撑点，以避免腐蚀和变形；⑦对液压元件、润滑油孔应加以堵塞保护，以免掉进污物或尘屑；⑧各部件应分箱放置，避免丢失和混淆。 设备的清洗 1）清洗对象 设备上的残留物，一般指最终产品、活性成分或在生产中产生的其他物质（如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等）。 而大多情况下这些物质的来源可归纳为三类物质的污染产物。 ① 有效成份的交叉污染， 制药设备由于前批次产品有效成份的残存所造成的污染 ,包含相同产品及不同产品间的交叉污 染。 ② 不明物质或成份污染， 制药设备使用、维护、清洗过程中所采用的润滑油、化学清洗剂或清洗所用的工具如刷子、碎布等 ,均提供了潜在污染的机会。 ③ 微生物污染， 制药设备的维护、清洁或停用状态 ,均可能提供微生物增殖的机会 ,进而影响产品质量。 2） 清洗方式 设备清洁方法分为三种类型：手工的、半自动的及全自动的。 手工清洗又称为拆机洗，如灌装机头、软管等拆洗，目前国内大部分生产设备采用这种方法进行清洗。 半自动清洗是指超声波清洗。 大型固定设备（系统）需采用在线清洗（ cleaning inpiacej,即 CIP）。 CIP指在一个规定时间内，讲一定温度的清洁液和淋洗液以控制的流速通过待清洗的系统进行循环，达到清洁的目的。 CIP系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。 3）清洁时应注意的事项 （ 1） 零件经洗涤后应立即用热水冲洗，以防碱性溶液腐蚀零件表面 ； 6 （ 2） 零件经洗涤，必须待干燥后涂以机油，以防生锈； （ 3） 在洗涤及运送过程中，注意不要碰伤零件的已加工表面。 洗涤后要注意使用油孔、油路畅通无阻碍并用木销堵塞孔口，以防装配前污物调入其中； （ 4） 清洗时，必须保持足够的清洗时间，以保证彻底清洗油污； （ 5） 精密 零件和铝合金件不易采用强碱性溶液浸洗。 设备的 消毒与灭菌 消毒就是杀死大多数病原微生物或者使之减少到一定程度的处理方式。 在这个过程中有一部分细菌或病毒由于对热源或者药力的抗性而不被破坏，因此消毒只具有相对意义。 灭菌是指杀死或去除物质中的全部微生物，具有绝对意义。 我们平常所说的灭菌准确的说应该称为“杀菌”。 消毒与灭菌从机理上看分为四种方法：干热法、湿热法、药物法、电磁辐射法。 由这四种基本方法衍生出适用范围、使用效果相同的多种消毒和灭菌方法。 （一） 常用的消毒方法有：紫外线照射消毒、消毒剂消毒、 气体消毒 （ 1） 紫外线照射消毒是电磁辐射法的一种。 紫外线的灭菌只限于被照物得表面及空气消毒。 紫外线照射对不同细菌的杀菌率是不同的，因此，只有在一定的温度照射下照射。 一般来说影响紫外线照射效果的因素有： ① 环境温度。 环境温度在 200C、相对湿度为 40%～ 60%的条件下，紫外灯的灭菌效果最好。 ② 照射角度与距离。 每盏紫外灯一般对空气的有效照射体积为 6～ 15m3。 紫外线照射角度越大，其辐射强度越小；距离越大，强度越小。 ③ 灯的寿命。 自外地的杀菌能力随使用时间的增加而减退，国产紫外灯的平均寿命一般为 2020小时左右。 为了达到对循环空气消毒的目的，提高消毒效果，可采用气相循环消毒。 （ 2） 消毒剂消毒是药物法的一种。 常用的消毒剂有新洁尔灭、戊二烷， 75%异丙醇、 75%乙醇等。 一般来说，消毒剂仅对细菌繁殖体有效，并不能杀死芽孢。 但据报道，利用消毒剂的协同杀菌作用，有较好的杀芽孢效果。 消毒剂的消毒效果依赖微生物的种类、数目、物体表面光滑与否以及消毒剂的性质。 在应用消毒剂消毒洁净室时需注意： 为了避免细菌对某一种消毒剂产生耐药性，消毒剂使用一段时间后应进行更换。 无菌用的消毒剂必须在层流工作台上用 后方能使用。 （ 3） 气体消毒，即采用消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。 消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸、石碳酸等。 其中： 甲醛消毒是当前洁净室常用的一种消毒方式。 当相对湿度在 65%以上、温度在 24～ 400C时，消毒效果达到最好。 甲醛消毒操作可按照 GMP要求，用量按照消毒房间的体积（ 10g/m2）称取。 由于使用甲醛熏蒸会出现多聚甲醛的白色粉末，易附在厂房、设备、管道表面，且堵塞高效过滤器，而且甲醛熏蒸对风管有一定的腐蚀。 目前臭氧消毒已被越来越广泛的应用于洁净室的消毒。 臭氧消毒是近年来发展起来的一种消毒方式。 臭氧消毒具有高效、广谱的特点，不仅可以杀死细菌、肝炎病毒、真菌等。 对霉菌的杀菌效果也很好。 由于不存在任何有毒残留物，因此被称为无污染消毒剂。 臭氧需要安装臭氧发生器，可采用循环局部灭菌，也可利用 HVAC系统通风管，送回风进行消毒。 臭氧消毒简便快捷。 每日作空气灭菌只需开机 1～ ，替代化学消毒剂熏蒸大消毒也只需 2～ 小时。 由于其安全方便和消毒效果好的特点，臭氧消毒越来越被制药企业所广泛使用。 （二） 常用的灭菌方法有：高温干燥灭菌、高压蒸汽灭菌、气体灭菌、放射性灭 菌等。 （ 1） 高温灭菌法 利用高温使微生物的蛋白质及酶发生凝固或变性而死亡。 这是应用最广泛而有7 效的灭菌方法，主要用于手术器械和物品的灭菌。 （ 2）高压蒸气灭菌法 用高温加高压灭菌，不仅可杀死一般的细菌，对细菌芽胞也有杀灭效果 ，是最可靠、应用最普遍的物理灭菌法。 主要用于能耐高温的物品，如金属器械、玻璃、搪瓷、敷料、橡胶及一些药物的灭菌。 高压蒸气灭菌器的类型和样式较多，如：①下排气式压力蒸气灭菌器是普遍应用的灭菌设备，压力升至 （ ／ cm2），温度达 l21～ 126℃，维持 20～ 30分钟，可达到灭菌目的。 ②脉动真空压力蒸气灭菌器已成为目前最先进的灭菌设备。 灭菌条件要求：蒸气压力 （ ／ cm2），温度达 l32℃以上并维持 l0分钟，即可杀死包括具有顽强抵抗力的细菌芽胞在内的一切微生物。 高压蒸气灭菌的注意事项：①包裹不应过大、过紧，一般应小于 30cm 30cm 50cm；②高压锅内的包裹不要排得太密，以免妨碍蒸气透入，影响灭菌效果；③压力、温度和时间达到要求时，指示带上和化学指示剂即应出现已灭菌的色泽或状态；④易燃，易爆物品，如碘仿，苯类等，禁用高压蒸气灭菌；⑤锐 性器械，如刀、剪不宜用此法灭菌，以免变钝；⑥瓶装液体灭菌时，要用玻璃纸和纱布包扎瓶口；如有橡皮塞时，应插入针头排气；⑦应有专人负责，每次灭菌前，应检查安全阀的性能，以防压力过高发生爆炸，保证安全使用；⑧注明灭菌日期和物品保存时限，一般可保留 l～ 2周。 （ 3）气体灭菌法 气体灭菌法 指采用气态杀菌剂（如臭氧、环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸汽等）进行灭菌的方法。 该法特别适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施的消毒。 亦可用于粉末注射剂，但不适合于对产品质量有损害的场合。 （ 4） 辐射灭菌法 本法系指将灭菌产品置于适宜放射源辐射的 r射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。 本法最常用的为 60Cor射线辐射灭菌。 医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。 （ 5） 干热灭菌法 本法系指物品于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中、利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。 适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品的灭菌，如玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药、液状石蜡等均可采用本法灭菌。 干热灭菌条件一般为 160— 170℃ *120min以上、 170— 180℃ *60min以上或 250℃ *45min以上，也可采用其他温度和时间参数。 设备清洁有效期 规程中应该规定和验证两次清洁之间的最长时间。 对生产结束到开始清洁的最长时间、连续生产的最长时间、已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间等都要做出规定。 举个例子，洁净级别的不同那么洁净有效期则不同，口服固体制剂车间（ 30万洁净级别）容器具使用后清洁，其清洁有效期定为几天更为合理，不锈钢桶的有效期就是定为了 5天，超过 5天，使用前需要重新按规程清洁后方能使用。 清洁规程草案的要点 清洗规程草案中应对易影响清洁效果稳定的因素加以重点描述。 如对从生产结束到清洗开始的时间应有明确的规定，特别是用冲洗法清洁外用膏剂、悬浮剂、原料药时更重要。 因为干燥的残留物对清洁效果影响最大；在冲洗较长的输送管道时，应对冲洗液的流速及时间有明确规定。 清洗管道的阀门系统、投料口、观察口等难清洁到的区域应对操作规程作详细的描述。 对在线清洗循环的时间、搅拌的速度、冲洗液的次数、所用的清洁溶剂的量等应作考察。 如果是手动或是半自动清洗，清洗结晶罐时，首次8 用溶媒量是否要高于药液高度等应作考察。 此外还应制作详细的、严谨的操作规程，以减少人为操作偏差；设备清洁后，必须干燥，不能存水，否则易染菌或是生菌等 [1] 9 3 验证清洗规程草案 制定验证方。