某头孢类无菌原料药及中间体项目可行性研究报告(85页)-医药保健(编辑修改稿)

某头孢类无菌原料药及中间体项目可行性研究报告(85页)-医药保健(编辑修改稿)内容摘要：

占到头孢类总销售额的 %。 自从 1995 年罗氏制药将罗氏芬（头孢曲松钠）引进我国后，便拉开了我国高端抗生素市场的大幕。 虽然早在 1991 年我国东北制药、北京紫竹药业、西南合成制药已率先获得该制剂的批准文号，然而，直到 1996年其专利期满后，头孢曲松钠才开始以惊人的速度在我国成长。 近年来，它一直是全身抗感染用药金额排名首位的药物，其制剂和原料药都成为了备受瞩目的对象。 头孢曲松钠具备了高速成长的三大条件：一是市场需求量大；二是产品附加值高；三是临床疗效突出。 这三个基本要素决定了头孢曲松钠成为引 领头孢类抗生素市场的核心品种。 头孢曲松钠原料药近年的平均增长率超过了 100%， 2020 年头孢曲松钠的产量将达到 600 吨，仅比头孢唑啉钠低 个百分点，名列头孢类原料药产量的第 2 位。 如果按预计的 2020 年头孢曲松钠制剂用量的增长率（ 70%）测算，到 2020 年，头孢曲松钠原料的需求量可达到 826 吨，它对 7ACA 的用量贡献可达到 570 吨。 在市场遇来临之际，扩产通常称为企业抢占市场份额的第一步。 2020年，头孢曲松钠原料的产销量约可达到 600 吨。 根据健康网的预测， 2020年它对原料的需求量约为 830 吨，也就 是说，它近 1 到 2 年可扩产的空间约为 38%。 可以看出，这个数量并不是很大，很容易被突破。 目前，头孢曲松、头孢噻肟钠、头孢哌酮因生产技术水平已经过关，成本大幅度降低，而制剂零售价又较高，是城市各大医院较喜欢的药品，因而导致产量增幅较大。 2020 年头孢曲松钠达 亿支，增幅为 82%，2020 年 1～ 9 月份为 亿支，全年超过 亿支；头孢噻肟针 2020 年达 亿支， 2020 年 1～ 9 月达 亿支，全年将达 亿支，又将增加一倍。 其他头孢菌素制剂如头孢呋辛、头孢他嗪、头孢他啶也在迅速增长。 制剂量的增长 拉动了头孢原料的增长。 头孢曲松（头孢三嗪）钠在 2020 年其世界性的销售额达到 亿美元，在世界最畅销的 200 个药物中，列第 43 位。 国内十四城市 199 家典型医院调查显示，在用药金额排名中，头孢曲松连续多年高居榜首。 国内生产原料的厂家近期增加较多，目前主要有珠海联邦制药、丽珠集团合成分厂、浙江永宁制药、广州白云山制药、开封豫港制药等， 2020年产量达到 170 吨，比 2020 年产量增加了 200%， 2020 年产量将达到 350吨以上。 头孢噻肟钠的产品利润率相对其他三代头孢类产品较低，在十四城市 199 家典型医院 调查中位次 2020 约为第 17 位，国内生产该产品的主要厂家有哈尔滨制药总厂、浙江永宁制药厂、山东瑞阳制药、丰原集团泰复药业、三九集团九新药业等企业。 展望后市，由于该产品生产技术 在国内日益成熟，预计 2020 年原料药产量会达到 250 吨左右。 头孢呋辛（酯）最早由葛兰素史克公司研制， 1988 年在美国上市，1996 年专利到期，在国内发展较晚，目前处在成长期，需求量增加较快。 头孢他啶是葛兰素史克公司研制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素， 1985 年上市， 1996 年专利到期，注射用头孢他啶在十四城市 199 家典 型医院调查中， 2020 年销售金额排名第 6 位，用量增加了 54%，销售金额增加了 %。 国内原料生产企业远远不能满足国内制剂生产企业的需要。 国内医药市场发展前景广阔。 2020 年既是深化医药卫生体制改革全面启动和整体推进的一年，同时也是国内外宏观经济环境复杂多变的一年，整个行业机遇和挑战并存。 IMS 预测，全球医药市场在 09 年将增长%%，与 08 年基本相当。 高度发达的市场增速将减缓，美国、日本的增长率分别为 12%、 45%。 而新兴市场中国、印度、巴西、韩国等预期增速达 14%15%，增长主要来 自于政府对卫生预算支出的增加、社会和个人卫生费用支出的增加，以及全球制药公司对这些高增长市场的加倍重视。 中国在 09 年是第七大药品市场，而预计到 2020 年将成为第二大医药市场，市场容量将达 2， 200 亿美元。 医药行业由较快过渡至稳健增长。 09 年 1～ 2 月，整个行业主营收入和利润总额分别为 1， 118 亿元、 103 亿元，同比增长 %、 %。 09 年 13 月，上市公司营业收入和利润总额分别为 556 亿元、 53 亿元，同比分别增长 %、 %。 医药行业相对于其它工业企业而言，盈利增长确定，增速仅仅是 有所放缓。 去年 11 月份以来，在经济复苏、医改方案推出大的背景下，以及在突发事件甲型 H1N1 流感疫情的刺激下，医药市场整体走势较强。 政策导向加强监管和鼓励发展并重。 从政策方面看， 0809 年是医药行业政策密集出台的时期。 一方面在新药审批、流通、环保等各个方面加强行业监管，《药品管理法》修订的框架性意见预期也将在 09 年底问世。 另一方面，国家加大对医药健康产业的政策支持力度，除了众望所归的医改方案推出、政府 3 年内投入 8500 亿元外，还启动了重大新药创制计划，出台了促进中医药和生物产业发展的政策，同时加大了财税 政策支持力度，引导社会资本流向医药生物产业。 我们预期未来医药刚性需求在政策的大力支持下将加快释放。 2020 年，在国内城市、广大农村医疗保障体系的逐渐完善、人们对疾病高度重视等因素的推动下，有刚性需求的医药市场呈现出进一步升温的局面。 抗生素骨干企业的传统品种销售量和销售额同步增长，部分品种仍有供不应求的现象。 在新老头孢类药物激烈角逐下，国内 22 个城市样本医院前 10 大畅销头孢类药物排行榜在上一年的基础上，形成了新的稳定格局。 在第二代产品头孢替安、头孢孟多领衔下，头孢哌酮 /舒巴坦钠、头孢米诺、头孢呋辛钠、头孢吡 肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢曲松、头孢哌酮 /他唑巴坦等 10 大品种排成一字长蛇阵。 虽说不能代表抗生素企业的实际产销动态，却也是医药市场发展和新产品开发未来趋势的“风向标”，对头孢类前瞻性发展有一定的借鉴意义。 头孢类抗生素在抗生素市场中占有很大的份额，因此与其相关的中间体也在精细化工行业中占据重要地位。 头孢类抗生素中销量最大的品 种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛（酯）等，相应的中间体包括７－ＡＣＡ、７－ＡＤＣＡ、ＧＣＬＥ、氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、 ＨＯ－ＥＰＣＰ、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐（ＳＩＭＡ）以及氯磺酸异氰酸酯等。 氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪环吃紧反弹 氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯是生产头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他美（酯）、头孢地嗪等头孢类药物的主要原料。 这些品种经过2020～2020年的洗牌，现在只有４～５家月产量在３０吨以上的公司在维持生产，而其它小型生产厂家都已经被淘汰出局。 由于近期石油化工产品的价格飞涨，加上其它因素，现在这些产品处在供不应求的状态，价格也出现了较大的反弹。 三嗪环是生产头孢三嗪的主要原料，情况与氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯基本相同。 四氮唑乙酸、甲巯四氮唑是生产头孢唑啉钠的重要原料，头孢唑啉钠是目前国内市场上销量极大的头孢类抗生素，尽管价格一直很稳定，但是由于市场用量比较大，因此华北制药、石家庄制药集团都有机会增加该产品的生产。 一旦这些扩（增）产的项目得到实施，将会增加这些中间体的用量。 因此，许多中间体生产厂家都在密切关注者华北制药与石家庄制药集团的动态。 ＨＯ－ＥＰＣＰ是生产头孢哌酮、哌拉西林的重要原料。 由于原生产工艺需要使用剧毒的光气，因此限制了该产品的生产与成本的降低。 目前，国内出现了使用双光气或三光气代替光气生产的新工艺，避免了 使用剧毒的原料，方便了该产品的生产，因此提高了该产品的产量。 头孢哌酮也是在临床中大量使用的头孢类抗生素，随着技术与经济的进步，头孢类抗生素逐渐替代青霉素的趋势越来大， 因此头孢哌酮的用量也会逐渐增加，相应地也拉动了对ＨＯ－ＥＰＣＰ的需求。 哌拉西林是青霉素的衍生物，当与他唑巴坦（β－内酰胺酶抑制剂）配合使用时，可以有效地治疗临床中比较难以治愈的医源性肺炎，像这样有独特疗效的青霉素，仍然会有较好的市场。 甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐（ＳＩＭＡ）是生产第三代头孢类抗生素头孢呋辛的重要原料，而头孢呋辛因其疗效显著，副作用小 ，在近年的全球医药销售排行榜中，列头孢类抗生素的前列。 由于该产品的合成技术比较复杂，因此国内目前使用的主要以进口产品为主。 国内广东立国制药等企业已经开始生产该产品，但是产量还是比较小。 因此，目前国内生产的甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐（ＳＩＭＡ）主要是以出口为主，每月出口量在３０～５０吨之间。 由于这两种中间体的生产有一定的难度，因此国内现在能够大批量生产的厂家只有石家庄柏旗、浙江黄岩四方、浙江永宁等少数几家药厂。 随着国内制药企业对头孢呋辛生产技术的逐渐掌握，国内市场对这两种中间体的需求也将有一定的增加。 3 产 品方案及建设规模 产品方案 本项目生产的产品有头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢呋辛和头孢他啶无菌粉原料药；重要医药中间体有 AE活性酯、他定活性酯、三嗪酸、呋喃铵盐、氨噻肟乙酸等。 头孢曲松钠 【英文】 Ceftriaxone(Drug Substance) 【别名】 头孢三嗪，头孢氨噻三嗪，头孢三嗪噻肟，菌必治， Rocephin 【标准】 CP2020 【性状】 本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭 【贮藏】 遮光、严封、在阴凉干燥处 (低于 10℃ )保存。 头孢噻肟钠 【英文】 Cefotaxime (Drug Substance) 【别名】 头孢氨噻肟，头孢氨噻， claforan 【标准】 CP2020 【性状】 本品为白色或类白色的粉末或结晶性粉末，无臭。 【贮藏】 密闭，避光在 10℃以下干燥处贮藏 头孢他啶 【英文】 Ceftazidime (Drug Substance) 【标准】 CP2020 【性状】 本品为白色或类白色结晶性粉末 【贮藏】 密闭，避光在 25℃以下干燥处凉暗处保存 头孢呋辛钠 【英文】 Cefuroxime Sodium 【性状】 本品为类白色或微黄色粉末或结晶性粉末 【贮藏】 遮光，密封，在阴凉干燥处保 存。 建设规模 表 31 建设规模明细表 序 号 产品名称 单 位 数 量 1 头孢曲松钠 t/a 600 2 头孢噻肟钠 t/a 200 3 头孢呋辛钠 t/a 30 4 头孢他啶 t/a 50 5 AE活性酯 t/a 600 6 他定活性酯 t/a 100 7 三嗪酸 t/a 200 8 呋喃铵盐 t/a 200 9 氨噻肟乙酸 t/a 500 4 工艺技术方案 工艺技术方案的选择 项目产品的生产工艺经过 北京 XX药业 集 团公司生产和科研部门多年的改进和完善，无论从原料供应、生产操作、工艺控制以及各方面的技术经济指标，都完全能满足项目建设和生产的要求，可以提供良好的保障，本项目采用公司现有的工艺技术方案。 在原材料的供应方面，均由公司现供应渠道解决，在数量和质量方面均有可靠保证。 生产工艺流程 头孢曲松钠生产工艺流程简述： 在洁净反应釜中，按工艺计算量投入二氯甲烷，投 7ACA、 AE 活性酯和三乙胺，低温下进行反应。 反应结束后，用蒸馏水萃取。 有机相二氯甲烷溶液抽到 M 提取罐中，提净 M 后的母液， 蒸馏回收二氯甲烷套用。 上层水相抽至脱色釜，加入活性炭脱色。 而后经板框压滤机去除碳渣，溶液进入成盐釜。 在釜中加入醋酸钠，生成的头孢曲松钠溶液抽至无菌原料车间进行无菌过滤、加丙酮析晶、过滤、干燥、包装，得到头孢曲松钠。 工艺流程框图如下： 头孢噻肟钠生产工艺流程简述 在洁净反应釜中，按工艺计算量投入二氯甲烷， 7ACA、 AE 活性酯和三乙胺，低温下进行反应。 反应结束后母液经板框压滤机出杂志后，进入析晶釜。 向釜中缓慢 滴加盐酸异丙醇混合液，晶体析出。 反应液呈浑浊时，静止、养晶。 而后继续滴加混合液至工艺量。 含液晶体离心甩料，用异丙醇淋洗，湿品进烘箱干燥。 得到的头孢噻肟酸干品送往无菌原料药车间进行无菌精制，将头孢噻肟钠酸、醋酸钠、注射用水、乙醇加入溶解罐中溶解，过滤除菌后，转至析晶罐，加异丙醇、析晶、过滤、干燥、包装得无菌头孢噻肟钠成品。 母液进入 M 提取罐，提取 M 后的母液精馏，回收二氯甲烷套用。 合成 成盐 过滤 析晶 过滤 干燥 包装 检验 入库 萃取 脱色 工艺流程框图如下： 头孢他啶生产工艺流程简述： 在结晶干燥反应釜中，按工艺量先后投入二氯甲烷、碘，搅拌下滴加入六甲基二硅烷，保温反应数小时候加入吡啶、 7ACA、甲醇，低温反应。 滤出物加入另一清洁釜中，加入水和盐酸，全溶后加入活性碳脱色，过滤后加入异丙醇，析出白色日体。 甩料，干燥，得到物再加入到清洁釜中，加入甲酸、盐酸和活性炭。 脱色过滤，滤液在釜中加入丙酮析晶，含液晶体离心甩料，干燥，得到的头孢他啶盐酸盐送往无菌原料车间，加到清洁反应釜中，加入注射水、全溶后，加碳，氢氧化钠过滤，除菌后，加丙酮析晶、甩料、干燥、包装，得到承平。