世界在研100种新药详解手册(49页)-医药保健(编辑修改稿)

世界在研100种新药详解手册(49页)-医药保健(编辑修改稿)内容摘要：

殖的血管内皮细胞中的浓度比在静止的细胞中要高得多。 CA4P 显著改变新生血管内皮细胞的构象，改变毛细血管血流量，暴露血管基底膜．引起广泛的出血和凝血，对处于分裂状态的内皮细胞具有强烈的细胞毒和抗增生效应，而对处于静止状态的细胞无明显作用。 CA4P 的一期临床在 1998 年和1999 年分别在英国和美国开展，而且得到十分令人满意的结果；二期临床也进入最后阶段。 美国 FDA 有意加速其前药 CA4P 的审批，使其早日上市。 很有前途的一个药物 12. 盐酸度洛西汀 (DULOXETINE HYDROCHLORIDE， CYMBALTA) 17 【药品名称】通用名：盐酸度洛西汀肠溶胶囊【商品名】：欣百达， Cymbalta【成份】主要组成成分盐酸世界在研 100 种新药详解手册 第 7 页 共 49 页 度洛西汀 【性状】本品内容物为白色或类白色球状肠溶颗粒。 30mg*胶囊：不透明白色囊体和蓝色囊帽， 囊体上印 ―30mg‖，囊帽上印 ―LILL丫 3240 60mg*胶囊：不透明绿色囊体和蓝色囊帽，囊体壳上印 ―60mg‖，囊帽上印 ―LILLY 3237‖ 【适应症】用于治疗抑郁症。 度洛西汀是一种选择性的 5经色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（ SSNRI）。 度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统 5羟色胺能与去甲肾上腺素能功能有关。 临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元 5羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。 体外研究结果显示，度洛西汀与 多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、 GABA受体无明显亲和力。 度洛西汀不抑制单胺氧化酶。 13. 地西他滨 (DECITABINE， DACOGEN) 18 Decitabine(商品名为 Dacogen)本是用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS)的罕见病药物。 而 2020 年上半年， SuperGen 公 司又获得美国 FDA 批准进行将其用于治疗镰状细胞性贫血的 Ⅱ 期临床试验，而且本品还有望用于治疗难治性慢性髓性白血病 (CML)和实体瘤。 对 decitabine 治疗镰状细胞性贫血的 研究发现，在体外， Decitabine 可降低镰状红细胞对血小板反应素和层黏素的黏附，同时， D 型纤维蛋白与可溶性VCAM一 1 水平也降低了。 这些发现表明，本品可减少镰状细胞病患者的血管病理改变。 在一项为期 36 周的临床研究中，有 7 名镰状细胞性贫血病者参加，其中 5 名使用过羟基脲治疗但无效， 1名患有罕见的镰状 细胞性贫血 (SS/a 地 中海贫血 )。 每个治疗周期为 6 周 ：开始 2 周，病人每 Lt 静注decitabine mg／ kg，每周 5 天；然后停药 4 周。 一个治疗周期结束时， 7 名 病人胎儿血红蛋白水平平均升高 4 倍，镰状细胞的聚集被阻止。 在第一轮给药后，由于病人体内绝对中性粒细胞计数减少，故将药物剂量减为 mg／ kg。 治疗 9 个月，未见药物毒性蓄积。 实验结果证明，用药几个周期后 ，除 SS／ a 地中海贫血病人的总血红蛋 白水平外，其余病人总血红蛋白和胎儿血红蛋 白水平均显著升高。 给 27位使用过阿糖胞苷的急性成人淋巴细胞 自血病 (ALL)病人输注 decitabine， 1 In (kgh)，持续 4I) ～ 60小 时。 结果 对 l0 名病人有疗效 ，其 中 6 名为完全有效。 按每日 300～ 1 200 mg／ m 的剂量给予 已用其他药物治疗的 26 名急性 白血病患者 ，持续 2～ 5 天，对其中 3 人出现疗效。 给 l3 位未经治疗的急性髓细胞性 白血病 (AML)、 MDS 或 CML 老年危重病 人使 用本 品 ， MDS 患者 的使 用剂 量 为 l5～ 30， AML 和 CML 患者 的使 用剂量为 30～ 60 mg／ m~，输注 4 小时．每日 3 次，共 3 天。 结果完全有效者 2 例 ,部分有效者 4 例 ，另有 4 例 出现抗白血病疗效 ，患者血液和脊髓中未成熟细胞 的计数分别减少 50％以上和 75％ 以下。 在抗癌作用研究中， 21 名实体瘤患者 按 25～ 100 mg／ m 剂量输注 decitabine，输注时间为 1 小时 ， 100 mg／ m 剂量输注 ecitabine，输注时间为 1 小时每 8 小时一次，共 3 次。 一名患未分化筛窦癌的病人和一例黑色素瘤病人部分有效。 在另一 项 研究中 ，以 36～ 80 mg／ kg 的剂量 ，连续输注 36～ 44 小时，2／ 9 病人有完全有效 (CR)， 1／ 9 的病人部分有效。 临床试验中，本品的剂量限制性毒性主要是骨髓抑制 ，尤其是对白血病病人，严重者可能引起再生障碍性贫血。 非血液系统 的毒 性通 常 比较轻微，包括恶心、呕 吐、腹泻、脱发和酸中毒。 有报道称 decit．abine 还可升高血肌酐水平，轻微升高肝功 能检查指标 ，产生粘膜炎和神经障碍等。 14. DALBAVANCIN 20 达巴万星（ dalbavancin）是由美国 Vicuron 公司推出， Vicuron 和辉瑞公司联合研制开发的 Glycopeptide类抗生素，是一种新型半合成糖肽抗生素。 dalbavancin 本品为替考拉宁衍生物，对革兰阳性菌的抗菌活性与万古霉素、替考拉宁相仿或略优，对 vanB 及 vanC 型 VRE 有效，对 vanA型 VRE 无抗菌作用。 其蛋白结 合率高达 98%，有着极好的抗革兰氏阳性菌活性，半衰期长达 257h，可 1 周给药一次。 Ⅱ 期临床试验结果显示，本品首日 1g、第 8 日 ，共给药两次治疗葡萄球菌等革兰阳性菌所致深部皮肤软组织感染获满意疗效。 世界在研 100 种新药详解手册 第 8 页 共 49 页 一项开放性 II 期临床试验表明，每周一次 dalbavancin 治疗革兰氏阳性病原体引起的导管相关血流感染（ CRBSIs）比每天两次万古霉素更成功。 同时，研究者发现每周一次 dalbavancin 可以减少留置导管的需要。 15. 罗氟司特 (ROFLUMILAST， DAXAS) 21 罗氟司特 (ROFLUMILAST， DAXAS) 罗氟司特是选择性磷酸二酯酶 (PDE4)抑制剂，由 Altana 和 Pharmacia 公司协议共同开发和市场推广。 作为一种作用极强、高度选择性、口服给药的产品，罗氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺病（ COPD）以及慢性阻塞性支气管炎的治疗。 该产品预计于 2020 年至 2020 年上市。 新研究表明，口服磷酸二酯酶 4 抑制剂罗氟司特（ roflumilast）每日一次治疗，可有效地减轻变应原诱导的哮喘反应，特别是迟发性反应。 澳大利亚 Monash 大学医疗中心的 Philip G. Bardin 医生 及其同事进行了一项安慰剂对照交叉研究，测量罗氟司特对 23 例轻度哮喘患者的气道对变应原反应的影响，论文发表于 8 月的《过敏和临床免疫学》上 罗氟司特 250 或 500 毫克治疗可降低早期气道反应（定义为变应原作用后 2 小时内 FEV1 下降 25%或以上），分别为 25%和 28%(两者均 p )。 2 小时后的降低更显著，为 27%和 43%。 罗氟司特治疗耐受良好，与任何严重不良反应不相关。 研究者也指出，这些数据提示罗氟司特有希望作为哮喘患者的一种口服的、每日一次、不含类固醇的治疗。 还需要进一步研究来确定罗氟司特对哮喘和 COPD 的临床益处。 16. DEXANABINOL 23 [化学名 ]： (+)(3S,4S)7hydroxydelta 6tetrahydrocannabinol 1,1dimethylheptyl [作用机理 ]：非精神影响性大麻酯类 NMDA受体拮抗剂，脑损伤治疗药物。 [开发公司 ]： Pharmos 公司 [开发阶段 ]： Ⅱ 期临床试验（适应症为手术后认知功能损伤）； Ⅲ 期临床试验（适应症为创伤性脑损伤）。 [简介 ]： Dexanabinol 是由 Pharmos 公司开发的非精神影响性（ nonpsychotropic） 大麻酯（ cannabinoid）类 NMDA受体拮抗剂，这是一种合成的三环 dextrocannabinoids 类化合物，对于脑缺血、创伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、心功能衰竭和多发性硬化症都有一定的应用价值。 该化合物的发现者为以色列耶路撒冷希伯来大学的科研人员， Pharmos 公司获得了开发授权，目前该公司集中于创伤性脑损伤（ TBI）和手术后认知功能损伤这两项适应症的开发，前者已经进入了 Ⅲ 期临床试验阶段，后者进入了 Ⅱ 期临床试验阶段。 Dexanabinol 缺乏和 cannabinoid CB1 和 CB2 受体的结合活性，因此不具备天然 cannabinoid 化合物及其光学异构体 HU210 (Yissum 研究开发公司开发 )所具有的精神影响效应。 Dexanabinol 的神经保护作用来源于三种作用机制：第一， dexanabinol 具有抗炎作用，可以阻断脑损伤后前炎症因子的合成，显著延缓了血脑屏障的损伤以及细胞凋亡和坏死；第二，该化合物为 NMDA受体拮抗剂，可以防止脑损伤后钙离子的细胞内流；第三，该化合物还是一种抗氧化剂，防止脑损伤后氧自由基的产生和级联反应。 Pharmos 已经从美国国立卫生研究院获得了小公司创新 研究基金。 [安全性研究 ]：临床前研究发现对闭合性脑损伤实验动物具有显著的神经保护作用，治疗窗口长达 6 个小时。 在脑损伤后单次注射 dexanabinol 即可显著提高神经元的存活率并改善长期的功能恢复。 50 名健康志愿者参加的 I 期开放标签试验考察了 dexanabinol 的安全性和耐受性。 患者 15 分钟单次静脉输注dexanabinol，所有剂量组 (4 到 200mg)的患者都没有出现严重的不良反应，值得一提的是，药物没有引起致幻效应，心血管系统检测指标、血液动力学参数和肝功能都没有显著的改变。 世界在研 100 种新药详解手册 第 9 页 共 49 页 [临床试验信息 ]： Ⅱ a 期临床试验旨在考察 dexanabinol 在降低手术后认知功能损伤的有效性和安全性，这项双盲、安慰剂对照试验将募集 200 名接受冠脉旁路移植手术的患者。 试验在以色列进行，患者在进行心肺旁路移植手术前单次注射 150mg dexanabinol 或安慰剂，在 discharge、手术后 6 周和 3 个月时进行评价。 首要有效性终点是比较药物组和安慰剂组认知功能的损伤程度，次要终点将比较患者的生活质量和其他功能指标。 针对创伤性脑损伤的临床开发进展迅速，目前已经进入 Ⅲ 期临床开发阶段。 II 期随机、双盲、安慰剂对照试验在 6 个神 经外科研究中心进行，参加试验的是 101 名严重脑损伤患者，这些患者的哥拉斯格昏迷指数为 4 到 8。 患者在损伤后 6 小时内开始接受治疗，在第 10 天、 1 个月、 3 个月和 6 个月时按照哥拉斯格预后量表 (GOS)进行评价。 结果发现： Dexanabinol 首先具有良好的安全性和耐受性，没有发现显著的药物相关不良反应；和安慰剂组相比， dexanabinol 治疗组患者 ICP 得到更好的控制；和安慰剂组相比，更高比例的治疗组患者可以恢复正常的生活（根据 GOS 进行测评） Pharmos 公司 2020年 3月宣布已经完成了 dexanabinol治疗严重创伤性脑损伤 (TBI)的关键 III期临床试验的病人募集工作，按照计划公司在 Virginia 大学神经外科部门一共募集了 860 名患者。 美国、欧洲、以色列和澳大利亚的 86 个创伤中心参加了这个临床试验。 公司计划在今年年底公布试验数据和初步试验结果。 这个双盲、安慰剂对照试验的目的是评价 dexanabinol 作为严重 TBI 患者神经保护药物的效果和安全性。 试验中病人在受伤后 6 个小时接受 150mg 单一剂量的 dexanabinol 治疗或安慰剂治疗，并接受重症监护病房标准护理治疗。 试验的首要终点是受伤 6 个月后的 Glasgow Oute Scale Extended (GOSE)评价结果。 在病人入选标准中一项最重要的指标就是病人必须属于 ―严重 ‖脑损伤，也就是哥拉斯格昏迷指数为 4到 8。 另一项必须满足的标准就是病人必须在损伤后 6 小时内接受治疗， 6 小时是临床前研究所确定的治疗窗口。 [专利信息 ]：使用 dexanabinol 及其衍生物治疗多发性硬化症专利为 US05932610 ； dexanabinol 的一种口服剂型专利为 US05891468； Dexanabinol 及其类似物治疗急性和慢性疼痛的专利为 US04876276；dexanabinol 及其类似物用于神经保护方面的专利为 US06096740。 此外， Pharmos 公司在 2020 年宣布其新型非精神影响性大麻酯平台技术的专利申请获得了美国专利商标局的批准。 获得批准的权利要求覆盖了由 Pharmos 开发的合成性右旋大麻素类成分（包括 dexanabinol 的杂环和氨基衍生物）及其它们在治疗炎症疾病、神经退行性疾病、脑缺血、自身免疫疾病和疼痛中的应用。 鉴于它们的立体特异性，这些新型化合物缺。