who世卫组织药品gmp和检查培训教程(86页)-医药保健(编辑修改稿)

who世卫组织药品gmp和检查培训教程(86页)-医药保健(编辑修改稿)内容摘要：

质量要求的系统化的一系列活动，这些活动的总和构成质量保证。 在一个组织内，质量保证可作为一种管理工具；在贸易时，质量 保证也可为供应商树立良好的信誉。 分别从药品生产和供应的角度来看，质量管理可能会有不同的含义。 质量系统一词很少使用，而质量保证通常却包括诸如组织机构、规程和工艺过程。 质量保证、 GMP和质量控制是质量管理中三个互有联系的方面，下面将一一加以叙述，目的旨在强调其相互关系及其对药品生产和质量控制的重要意义。 1．质量保证 1． 1原则“质量保证”是一个广义的概念，包括影响产品质量的所有个别或综合因素。 质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计划与活动的总和。 因此，质量 保证包含 GMP 以及 GMP以外的其它要素，如产品的设计和开发。 1． 2药品生产质量保证系统应确保： a) 药品的设计与开发应考虑 GMP 的要求以及其它有关法规 (如 GLP 和 GCP)的要求： b) 以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合 GMP的要求； c) 以书面形式明确管理职责； d) 制订系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误： e) 对原料、中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包括其它中间控制、校验 和验证； f) 按既定规程正确地加工处理和检查成品药品； g) 未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产、控制和发放的法定要求组织生产、控制前，该产品不得发放上市。 h) 有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变； i) 已制订自检和／或质量审核规程，定期审评质量保证系统的有效性和适用性。 1． 3 制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗 效风险。 达到这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内部各个部门及不同层次的人员以及供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。 为了确保达到这一目标，制药企业必须建立包括 GMP 及质量控制在内的综合性质量保证系统。 制药企业应以书面形式对质量保证系统明确加以说明，并对其有效性加以监督。 质量保证系统的各个组成部分均应配备称职的工作人员以及足够的场所、设备和设施。 2．药品生产质量管理规范 (GMP) GMP 是质量保证的一部分， GMP旨在确保企业连续一致地进行药品的生产和控制以使药品符合预定质量标 准，并满足产品许可证的要求。 GMP 的主要目的是为了降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险，它基本分为两大类：交叉污染 (特别是由意料之外的污染物所引起的交叉污染 )和药品容器上贴错标签而造成的混淆。 GMP要求： a) 所有工艺方法都已明确，根据历史经验所进行的系统检查表明系统能够连续一致地生产出符合既定质量标准的药品： b)关键生产工艺及其重大变更都经过验证； c) 所有必要的资源都已配备，包括： ● 具有适当资质并经培训的人员： ●具有足够的厂房和场 地； ● 合适的设备和维修服务； ● 正确的物料、容器和标签； ● 经过批准的规程和操作方法： ●合适的贮存和运输： ●生产管理部门配有足够的人员、实验室和设备用于生产过程控制； d) 使用清晰准确的语言书写相关设备的作业指令和规程； e) 操作人员经过培训，能够正确按照规程作业： f) 生产全过程已经记录 (手工或仪器记录 )，表明既定规程和操作方法所要求的所有措施均己施行、产品数量和质量都符合预期要求、出现的所有重大偏差都已全面记录和调查 ； g) 药品的生产、发放记录已妥善保存，查阅方便，可追溯每一批产品的生产全过程： h) 产品的贮运得当，能够将影响质量的危险降至最低限度： i) 已建立完整的体系，可收回任一批已发放上市的产品； j) 对上市药品的所有投诉均经审查，导致质量缺陷的原因都经调查，并实施改进及预防措施。 3．质量控制 3． 1质量控制是 GMP 的一部分。 它包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品的发放程序等，质量控制旨在确保所有物料或产品只有经认定其质量符合要求后 方可发放使用或发放上市。 质量控制不仅仅局限于实验室内的检验，它还涉及影响产品质量的所有决定。 3． 2 每一制药企业都应建立质量控制部门，质量控制必须独立于生产。 质量控制部门应独立于其它任何部门，其负责人应具有适当的素质和经验，并有权管辖一个或数个实验室。 质量控制部门应配备足够的资源，确保所有质量控制能够有效、可靠地得以完成。 质量控制的基本要求如下： a) 必须配备足够的设施、经过培训的人员和经批准的规程，可对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查和检验；必要时，为确保符合 GMP 的要求而进行环境监测： b) 必须由质量控制部门批准的人员按规定对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样； c) 检验方法必须经过验证； d) 必须保存有关记录，以表明所要求的取样、检查和检验都已完成，出现的任何偏差都已记录在案并经过调查： e) 成品药品必须符合产品许可证所述定性定量组成要求；组份必须符合必要的纯度标准，贮于适当容器中，并正确标示； f) 原料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并予记录；产品的质量评 价必须包括对有关生产文件和记录的检查以及对有关重大偏差的评估： g) 未经受权人认定产品符合产品许可证要求之前，任何一批产品均不得发放上市。 某些国家规定，批产品的批准发放是生产部门受权人与质量控制受权人的共同职责； h) 原料和产品必须留有足够的样品，以便进行必要的检查；产品必须保存在相应的最终包装容器内，除非最终包装容器非常庞大。 3． 3 总的来说，质量控制部门的职责还包括：如制订、验证和实施所有质量控制规程，评价、保存对照品／标准品，确保原料和产品容器上的标示正确无误，监测原料药和产品 的稳定性；参与质量投诉的调查，以及参加环境监测活动等。 所有这些活动都应按照既定的书面规程进行：必要时，应记录归档。 3． 4 成品的质量评价应包括所有有关因素：生产条件、中间控制检测结果，生产（包括包装 )文件，成品质量与相应标准的相符性，以及对成品最终包装的检查。 3． 5质量控制人员有权进入生产区进行取样或必要的调查。 4．清洁与卫生 4． 1 药品生产有关的各个方面均应有高水平的清洁卫生，包括人员、厂房、设备和仪器、生产性物料和容器、清洁剂、消毒剂以及可能对产品造成污染的任何物品。 应制订、 实施全面的综合性清洁卫生计划，以消灭潜在的污染源。 (卫生见第 10 项“人员”：清洁见第11 项“厂房” )。 5．验证 5． 1验证是 GMP 的基本组成部分，应按照预定方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。 应在验证的基础上确立生产工艺和规程／方法并定期进行再验证，以确保其能够达到预期结果。 应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。 工艺验证 5． 2关键工艺应该进行前验证或回顾性验证。 5． 3 采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料 和设备的某一确定生产工艺应能够持续稳定地生产出符合质量要求的产品。 5． 4生产工艺的重大变化 (包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化 )都必须经过验证。 6。 投诉 6． 1 原则所有投诉以及关于产品潜在质量问题的其它信息都应根据书面规程详细地进 行检查。 6． 2 应明确规定专人以及辅助人员负责处理质量投诉并决定采取相应措施。 如果此人不是受权人，则关于投诉、调查或产品收回的有关情况应及时传达受权人。 6． 3 应有书面规程，阐明发生质量投诉时如何采取措施，包括出现产品质量投诉时考虑 从市场收回产品的必要性。 6． 4所有产品质量投诉都应记录归档，包括所有原始的详细情况，并进行彻底的调查。 质量控制负责人一般应参与这类问题的调查处理。 6． 5 如发现或怀疑某一批产品存有质量问题，则应考虑是否需要检查其它批产品，以查明其是否受到影响，特别是对含有因质量问题而返工处理的产品的批应进行调查。 6． 6对投诉进行调查评估后，必要时，应采取适当的措施，包括从市场收回有关产品。 6． 7 对投诉做出的所有决定和措施都应予以记录，并在记录中注明相关批记录的号码和名称。 6． 8 应定期 检查投诉记录，以便及时发现需引起注意的某一特殊问题或重复出现的问题，或据此考虑从市场收回有关产品。 6． 9 如果因出现重大生产偏差、产品变质或其它严重质量问题而考虑采取措施，则应及时向药品监督管理部门报告。 7．产品收回 7． 1 原则应建立据以能迅速有效地从市场收回存有问题或怀疑存有问题的有关产品的系统。 7． 2 应指定专人负责产品的收回及其协调工作，同时应根据情况的紧急程度配备足够数量的人员参与其中。 该位负责人一般应独立于营销部门；如此人不是受权人，则后者应能够及时获悉有关药 品的收回处理情况。 7． 3 应制订书面的药品收回处理规程，并定期检查、修订。 应迅速地进行药品的收回处理，并至少传达至医院或药房这一层次。 7． 4 如因质量问题或怀疑存有质量问题而打算从市场收回某药品，则应及时通知该药品所有上市国家的主管部门。 7． 5 负责药品收回的人员应能迅速查阅到药品的发放记录，药品发放记录应含有关于批发商和直销客户 (对于出口产品，发放记录还应包括收到有关药品将之作为临床试验样品和医用样品的直销客户 )的足够资料，以使有关人员能够有效地进行药品的收回工作。 7． 6 药品的收回情况应记录在案；并有最终的药品收回处理报告，包括产品发放量和收回量之间的数额平衡计算。 7． 7应不断评价药品收回系列活动的有效性。 7． 8 应有指令明确规定，被收回的药品在等待最终处置决定时应隔离贮存在安全的区域内。 8委托加工和委托检验 8． 1 原则为避免误解而造成产品、工作或检验质量问题，委托加工或检验的内容必须正确无误地予以明确、经双方同意并严格予以监控。 委托双方之间必须有书面合同，明确规定各方的职责。 合同必须说明受权人在批准发放每一批产品或者发放检验合格证书 时如何履行其全部职责。 概述 8． 2委托生产与检验的所有协议 (包括在技术或其它方面所作的变更 )均应符合有关产品许可证的要求。 8． 3应有书面合同，阐明双方的生产加工和／或检验事宜以及与此有关的技术协议 8． 4合同应准许委托方对被委托方的生产设施进行检查。 8． 5委托检验时，应由受权人负责审批产品的发放上市。 委托方 8． 6 委托方负责评估被委托方是否具有足够的能力承接被委托的生产加工和检验并确保其严格按照本指南的 GMP 原则执行。 8． 7 委托方应向被委托方提供所有 必要的资料，以便被委托方能够按产品许可证和其它法定要求准确无误地执行合同。 委托方应让被委托方充分了解与产品、工作或检验有关的并可能危害被委托方的厂房、设备、人员及其他物料或产品的有关问题。 8． 8 委托方应确保被委托方所发放的产品和物料符合相应的质量标准，或者该产品己由受权人批准发放。 被委托方 8． 9 被委托方必须具备足够的厂房、没备、知识和经验以及称职的工作人员，以能充分执行委托方所委托的工作。 只有持有生产许可证的企业方可承接委托加工业务。 8． 10被委托方在未经委托方事先进行评 价和同意前，不得将所委托业务中的任何工作转让给第三方。 被委托方与第三方之间的协议应确保第三方能够得到与被委托方同样的生产、检验技术资料。 8． 11 被委托方不应从事对所委托加工或检验的产品质量可能会产生不利影响的活动。 合同 ，明确规定各自的生产和控制职责，其中的技术性条款应由具有制药技术、检验和 GMP 知识的主管人员拟订。 委托生产及检验的协议必须符合产品许可证的要求并经双方同意。 8． 13合同应详细规定受权人批准每批药品的方式，以确保每批产品都 已按照产品许可证的要求进行生产和检查。 8． 14 合同应阐明何方负责物料的采购、检验和批准使用以及生产和质量控制 (包括中间控制 )：同时也应明确何方负责取样和检验。 在委托检验的情况下，合同应阐明被委托方是否在委托方的厂房取样。 8． 15生产、检验和销售记录及留样应由委托方保存：或由被委托方保存，但委托方能够随时调阅或检查。 委。