fda检查员指导手册--药品生产检查程序doc73-医药保健(编辑修改稿)

fda检查员指导手册--药品生产检查程序doc73-医药保健(编辑修改稿)内容摘要：

，容量，位置的适宜性。 ，释放性，或吸附性。 （润滑油，冷冻剂，冷却剂等），接触产品 /容器 /等。 ，特别是防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或其他药物 /非药用化合物的污染。 ，校正和维护，以保证标准品，原料，试剂等，储存在正确的温度。 ，校正 和维护，包括计算机确认 /验证和安全。 中国最大的资料库下载 第 15 页 总 73 页 物料系统 对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。 这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。 这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。 当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到， 当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。 /资格确认 、容器、封口材料的标识 、容器、封口材料的库存帐目 ，取样后用适宜的方法进行的检测或检查。 、容器、封口材料的测试结果进行测试和验证。 、容器、封口材料予以拒收。 全面检查该企业对原料来源的确认程序。 、容器、封口材料进行适宜的再测试 /再检查。 、容器、封口材料的先进先出。 ，设计，维护，验证和运行。 ，与药品反应，吸附药品。 /验证和安全保障 生产系统 对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。 这 些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和中间产品。 这些观察能够揭示出不仅在这一系统存 中国最大的资料库下载 第 16 页 总 73 页 在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。 当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。 /资格确认 100%含量配制 /生产 ，和生产阶段和 /或状态标识。 /灭菌 /去热原效果的验证和确认 ， 实际产量与理论产量的百分比值 i 为每一生产阶段的完成，确立时间限制 j. 过程控制的实施和记录，测试和检查（如， pH 值，混合充分性，重量偏差，澄清度） （如， 设定，清场等 ） ，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全性 ；再验证需求的评估 包装和贴签系统 对下面 每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。 这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和过程物质。 这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。 当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。 /资格确认 中国最大的资料库下载 第 17 页 总 73 页 ，包括发放的贴签和退回的贴签。 e. 不同产品间，大小、形状和颜色相似标签的控制 f. 对用于直接接触产品的外观相似容器的切割式标签，应采用 100％电子或视觉确认系统予以监测或使用非专用生产线。 ，除非其尺寸，形状或颜色有明显区别 ，但已装有药品的，在以后采用复合专用标签的容器管理。 ，所发放标签的检查和已使用的标签的物料平衡的管理。 （按样稿审核） ，对 剩余的已打有批号 /控制号标签的销毁。 /空间隔离 ，检查和记录 非法 开启要求（见 21CFR 和 Compliance Policy Guide, ） ，包括计算机化流程的验证和安全性确认。 实验室控制系统 对下面每一个方面而言，该企业应该有书面并经过批准的程序和由其产生的文件。 要尽可能通 过随时随地的观察来评估该企业是否始终执行这些书面程序。 这些观察并不仅限于最终产品，还可以包括原料和过程物质。 这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理由。 当该系统被选为质量系统检查范围的补充时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当然，依据检查发现该范围的深度可以不同。 /资格确认 中国最大的资料库下载 第 18 页 总 73 页 ；来源； 纯度和含量，进行测试以确保与现行的法定对照品等效。 (如 , GC or HPLC) ，标准，和抽取具有代表性样品的方法 （如，色谱图和光谱图）； ；未使用的数据的保存； OOS 程序，包括及时完成检查 ；留样检查记录 ，包括稳定性测试方法的是否适合。 . 取样 有缺陷的样品是表明在执行 GMP 方面存在严重的问题的有力证据。 在已发现管理缺陷的单位，样品实物是 GMP 检查的一个不可分割的部分。 应把样品实物与所发现的管理缺陷相联系。 可以考虑就应取的样品（中间体或终产品）数量和类型向你的支持实验室咨询。 当留样记录显示其缺陷较样品实物所反映缺陷轻时，可以呈交留样记录。 地区分局可以选择抽取样品实物，但不对其进行分析，或者抽取留样记录以证明存在的 GMP 缺陷。 不必采取分析样品实物的方法来证明存在的 CGMP 缺陷。 如在管理缺陷的状态下生产了大批的产品，如果这些产品具有重要的治疗价值，毒性范围狭窄，或剂量很低，要抽取产品的样品实物和 /或留样记录。 只有当 出现很严重的 CGMP 缺陷时才抽取 治疗价值很低的产品的样品。 . 检查组组成 如果能提供所需的专门技术和经验的话，鼓励由来自地区分局，其他地区分局或总部的专家组成一个检查组。 如果需要技术支持的话，可以接洽现场检查处 /地区行动办公室（ ORO）。 我们也鼓励一名分析方面的专家（化学家或生物学家）参加检查组，特别是当实验室方面的内容繁多和复杂时。 请与药品支持实验室或地区行 动办公室（ ORO） / 中国最大的资料库下载 第 19 页 总 73 页 现场科学处接洽。 . 报告 在报告检查发现方面，检查员应把 IOM 的 590 节作为这方面的指南。 应在发现总结中标识出所牵涉的系统。 在报告内应标识并解释选择所选检查类别的理由。 应在分系统的每一独立标题下报告和讨论所有的不良发现。 如需要应增加额外的信息，如上次检查以来所发生的所有重大变更。 如需要报告特殊的，专门性的信息，应按独立的补充材料形式 /附件形式准备。 第四部分－分析 ，对样品进行测试确定其是否符合标准。 应采用法定方法进行检查分析，如没有法 定方法，应使用其它经过验证的方法。 色谱方法，如 MS, NMR, UVVisible, IR 为首选。 所选用的第二种确认方法应与第二种分析方法机理不同（即，离子对 vs 常规的反相 HPLC）。 USP 和无菌分析手册。 其他微生物测试应基于USP 适宜的章节和微生物分析手册（ BAM） 第五部分－法律性 /行政性策略 如检查发现一个企业运行处于非受控状态，则可以此作为依据采取适 宜的告诫，行政和 /或 法律行动。 当该企业的管理层在一个适宜的时间限度内不能或不愿意提供适当的纠正措施时，就应建议采取与所遇到的情况相适应的法律行动。 当决定采取那一种行动时，最初的决定取绝于问题的严重程度和能最有效的保护消费者为出发点。 应遵守执法程序指南中的明确规定。 对检查报告的签注，应指出已采取了什么行动或将要采取什么行动和何时采取。 在检查 /审计中所记录的所有缺陷，均应注明该企业的纠正措施，包括已完成的或已计划 中国最大的资料库下载 第 20 页 总 73 页 的，这些已在检查结束后与管理层讨论时已确定。 地区分局应监督和管理国内企业所采取的任何纠正方法。 所采取的方法可以从停止生产，召回产品，采取测试方法，到立即整改等。 根据要求 CDER/DMPQ/CMGB/HFD325 都可以为地区分局提供帮助。 所有记录某企业一个或多个系统处于非受控状态的检查报告应按照 OAI 分类。 地区分局官员可以按照《执法程序指南 RPM》，第 4 章发出警告信，以警告违规企业，要求其自觉采取纠正措施，并准备采取正式的执法行动。 依据监督检查（而不是针对性检查）而发出的警告信或采取的执法行动应导致对该企业所有产品原先的检查结论无效。 而且，检查发现应作为更新 FACTS 内容的基础。 FDA 实验 室中能够显示没有正确或没有有效实施 CGMP 的测试结果是支持执法行动的有力证据。 这些证据应被当成检查的成果和所发现缺陷的依据。 然而，缺少明显不符合规定的样品实物并不阻碍采取执法和 /或行政行动，假如对 CGMP 缺陷已做了详细的记录的话。 另外，样品实物符合标准也并不构成根据 CGMP 方面的指控继续采取行动的障碍。 所检查的系统内表明有严重的缺陷和 /或缺陷的趋势的证据足够表明该系统的失控，并也可以促使地区分局考虑发出警告信或其它执法行动。 当考虑采取何种行动时，初始决定应基于问题的严重程度和 /或问题的发生频率。 举例如下： 质量系统 1)没有审核 /批准程序 2)没有按要求记录所完成的操作 3)没有审核文件 4)没有调查和处理偏差 /失败 //投诉 5)没有评估其它系统以确保符合 GMP 和 SOPs。 厂房设施和设备 1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它药用化合物污染；或有明显的污染可能，有明显的污染途径，诸如空气传播或通过不清洁的设备。 2) 对非专用设备没有进行清洁程序验证。 对专用设备缺少表明清洁效果的证据。 3) 没有对偏差进行调查的文件记录。 4) 没有建立和遵守设备变更控制系统 5) 没有对设备，包括计 算机，进行确认 物料系统 中国最大的资料库下载 第 21 页 总 73 页 1) 销售或放行使用了不符合既定标准的产品或物料 2) 没有对原料进行至少一种专属性的鉴别测试 3) 没有对偏差进行调查的文件记录。 4) 没有建立和遵守物料处理变更控制系统 5)没有依据水的预期用途对水系统进行验证。 6)没有对计算机化流程进行验证 生产系统 1) 没有建立和遵守生产系统运行变更控制系统 2) 没有对偏差进行调查的文件记录。 3) 没有进行工艺验证 4) 没有对计算机化流程进行验证 5) 批生产记录不完整或缺少 6) 没有遵守既定的中间体控制，测试和指 标 包装和贴签系统 1) 没有建立和遵守包装和贴签操作变更控制系统 2) 没有对偏差进行调查的文件记录。 3) 没有对计算机化流程进行验证 4) 没有对包装和贴签操作进行管理这可能导致潜在的贴错标签。 5) 没有对 包装操作进行验证 实验室控制系统 1) 没有建立和遵守实验室操作变更控制系统。 2) 没有对偏差进行调查的文件记录。 3) 没有对计算机或自动系统进行验证。 4) 取样方法不正确 5) 分析方法未验证 6）没有遵守已批准的分析程序 7) 没有遵守适宜的 OOS 程序 8) 没有保持原始数据 9) 没有合适的稳定性实验方法 10) 没有遵守稳定性计划 中国最大的资料库下载 第 22 页 总 73 页 FDA检查员指导手册 CP ： 无菌药品工艺检查 中国最大的资料库下载 第 23 页 总 73 页 中国最大的资料库下载 第 24 页 总 73 页 目 录 第一部分 背景 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 第二部分 实施 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 目的 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 程序实施指南 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 4 第三部分 检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 . 审核和评估 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 . 简略性检查 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 5 . 全面性检查。