人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则doc32-工艺技术(编辑修改稿)

人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则doc32-工艺技术(编辑修改稿)内容摘要：

注明缺失样品的原因，重复测试的结果。 对舍弃任何分析数据和选择所报告的数据说明理由。 其他相关信息 项目编号、分析方法编号、分析方法类型、分析方法确证进行简化的理由、11 以及相应的项目计划编号、标题等。 （二） 实验设计与操作 1. 交叉设计 交叉设计是目前应用最多最广的方法，因为多数药物吸收和清除在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，因此生物等效性研究一般要求按自身 交叉对照的方法设计。 把受试对象随机分为几组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。 两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期（ Washout Period）。 这样，对每位受试者都连续接受两次或更多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。 根据试验制剂数量不同 一般 采用 22 交叉、 33 交叉 等 设计。 如果是两种制剂比较，双处理、双周期，两序列的交叉设计是较好的选择。 如试 验包括 3个制剂（受试制剂 2个和参比制剂 1个）时，宜采用 3制剂 3周期二重 33拉丁方试验设计。 各周期间也应有足够的清洗期。 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。 清洗期一般不应短于 7个消除半衰期。 但有些药物或其活性代谢物半衰期很长时则难以按此方法设计实施，在此情况下可能需要考虑按平行组设计进行，但样本量可能要增加。 而对于某些高变异性药物（ Highly Variable Drug） ，根据具体情况， 除 采用增加例数的办法 外， 可 采用重复交叉设 计 ,对同一受试者两次接受同 一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。 2. 受试者的选择 12 受试者入选条件： 受试者的选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出制剂间的差异。 试验方案中应明确入选和剔除条件。 一般情况应选择男性健康受试者。 特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。 选择健康女性受试者应 避免 怀孕 的 可能 性。 如待测药物存在已知的不良反应，可能带来安全性担忧，也可考虑选择患者作为受试者。 年龄 :一般 18～ 40周岁，同一批受试者年龄不宜相差 10 岁以上。 体重：正常受试者的体重一般不应低于 50kg。 按体质指数 (Body Mass Index , BMI)＝体重（ kg）／身高 2（ m2）计算，一般应在标准体重范围内。 同一批受试者体重（ kg）不宜悬殊过大，因为受试者服用的药物剂量是相同的。 受试者应经过全面体检，身体健康，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常，避免药物体内过程受到疾病干扰。 根据药物类别和安全性情况，还应在试验前、试验期间、试验后进行特殊项目检查，如降糖药应检查血糖水平。 为避免其他药物干扰，试验前两周内及试验期间禁服任何其 他 药物。 实验期间禁烟、酒及含咖啡因的 饮料，或某些可能影响代谢的果汁 等 ，以免干扰药物体内代谢。 受试者 应 无烟、酒嗜好。 如有吸烟史，在讨论结果时应考虑可能的影响。 如已知药物存在遗传多态性导致代谢差异，应考虑 受试者 由于慢代谢可能出现的安全性 等 问题。 受试者例数 受试者例数应当符合统计学要求，对于目前的统计方法 ,1824 例可满足大13 多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。 一个临床试验的例数多少是由三个基本因素决定的：（ 1）显著性水平：即α值的大小，通常取 5%；（ 2）把握度：即 1β值的大小， 一般定为不小于 80%，其中 β是犯第 Ⅱ 类错误的概率，也就是把实际有效误判为无效的概率；（ 3）变异性（ CV%）和差别（ θ）：两药等效性检验中检测指标的变异性和差别越大所需例数越多。 在试验前并不知道 θ和 CV%，只能根据已有的参比制剂的上述参数来估算或进行预试验。 另外，当一个生物利用度试验完成后，可以根据 θ、 CV%和把握度等参数来求 N值，并与试验所选择例数进行对比，检验试验所采用例数是否合适。 受 试者分组 必须采用随机方法分组，各组间应具有可比性。 3. 受试制剂和参比制剂 (Test Product and Reference Product ,T and R ) 参比制剂的质量直接影响生物等效性试验结果的可靠性，一般应选 择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。 在无法获得原创药时， 可 考虑 选用上市主导产品作为参比制剂，但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。 若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应该是已上市的且质量合格的产品。 参比制剂和受试制剂含量差别不能超过 5%。 对于受试制剂，应为符合临床应用质量 标准的 中试 /生产规模的 产品。 应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性报告等，供试验单位参考。 个别药物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。 参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件、有效期。 试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间直到产品批准上市以备14 查。 4. 给药剂量 进行药物制剂生物利用度和生物等效性研究时，给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致， 不得超过临床推荐 的单次最大剂量 或已经证明的安全剂量。 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量，需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。 一般情况下普通制剂仅进行单剂量给药研究即可 ,但在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研究，如：（ 1）受试药 单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；（ 2）受试药的生物利用度有较大个体差异；（ 3）药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；（ 4）缓控释制剂。 进行多次给药研究应按临床推荐的给药方案给药，至少连续 3次测定谷浓度确定血药浓度达稳态后选择一个给药间隔取样进行测定，并据此计算生物利用度。 5. 取样 取样点的设计对保证试验结果可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 通常应有预试验或参考国内外的药代文献，为合理设计采样点提供依据。 应用血药浓度测定法时，一般应兼顾到吸收相、平衡相 （峰浓度） 和消除相。 在 药物 浓度 — 时间曲线各时相及预计达峰时间前后应有足够采样点，使浓度 — 时间 曲线能 全面反应药物在体内处置的全过程。 服药前应先取空白血样。 一般 在吸收 相部分 取 23 个点 ， 峰浓度附近 至少需要 3 个点，消除相取 35个点。 尽量避免第一个点即为 Cmax，预试验将有助于避免这个问题。 采样持续到受试 药原形或其活性 代谢 物 3～ 5 个半衰期时，或至血药浓度为15 Cmax的 1／ 10～ 1／ 20,AUC0t/AUC0∞通常应当大于 80%。 对于长半衰期药物，应尽可能取样持续到足够比较 完整的 吸收过程，因为末端消除项对该类制剂吸收过程的评价影响不大。 多次给药研究中，对于一些已知生物利用度受昼夜节律影响的药物， 则应该连续 24小时取样。 当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄 （大于给药剂量的 70%） ，可以考虑尿药法测定，以尿样中药物的累积排泄量来反映药物摄入量。 试验药品和试验方案应当符合生物利用度测定要求。 尿样的收集采用分段收集法 ,其采集频度、间隔时间应满足估算受试药 原形药或活性代谢物经尿的排泄程度。 但该方法不能反映药物吸收速度 ，误差因素较多，一般不提倡采用。 某些 药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，也可采用测定生物样品中 主要 代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。 6. 药代动力学参数计算 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数。 用房室模型方法估算药代参数时，采用不 同的方法或软件其值可能有较大差异。 研究者可根据具体情况选择使用， 但所用软件必须 经确证 并应在研究报告中注明所用软件。 在生物等效性研究中，其主要测量参数 Cmax 和 Tmax 均以实测值表示。 AUC0→t 以梯形法计算，故受数据处理程序影响不大。 7. 研究过程标准化 整个研究过程应当标准化，以使得 除制剂因素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸收差异减少到最小 ，包括 受试者的饮食 、 活动都应 控制。 试验工作应在 I 期临床试验 观察室 进行。 受试者应得到医护人员的监护。 受试期间发生的任何不良反应，均应及时处理和记录，必要时停止试验。 16 （三） 数据处理及统计分析 1. 数据表达 BA 和 BE 研究必须提供所有受试者各个时间点 受试制剂 和参比 制剂 的药物浓度测定数据、每一时间点的平均浓度（ Mean）及其标准差（ SD）和相对标准差（ RSD），提供每个受试者的 浓度 — 时间 曲线（ CT曲线） 和平均 CT曲线 以及 CT曲线各个时间点的标准差。 不能随意剔除任何数据。 脱落者的数据一般不可用其他数据替代。 2. 药代动力学参数 单次给药的 BA 和 BE 研究，提供所有受试者服用 受试制剂 和参比 制剂 的 AUC0→t ， AUC0→∞ 、 Cmax、 Tmax、 t1/ CL、 Vd、 F等参数及其平均值和标准差。 Cmax和 Tmax均以实测值表示。 AUC0→t 以梯形法计算； AUC0→∞ 按公式计算： AUC0→∞ ＝ AUC0→t ＋ Ct/λz（ t 为最后一次可实测血药浓度的采样时间； Ct为末次可测定样本药物浓度； λz系对数浓度 时间曲线末端直线部份求得的末端消除速率常数，可用对数浓度 时间曲线末端直线部分的斜率求得； t1/2 用公式t1/2＝ ／ λz计算。 以各个受试者受试制剂（ T）和参比制剂（ R）的 AUC0→t 按下式分别计算其相对生物利用度（ F）值： 当受试制剂和参比制剂剂量 相同时： F＝ AUCT／ AUCR100％ 受试制剂和参比制剂剂量不同时，若受试药物具备线性药代动力学特征，可按下式以剂量予以校正： F＝【 AUCTD R／ AUCRD T】 100％（ AUCT、 AUCR分别为 T和 R的 AUC； DR、 DT分别为 T和 R的剂量） . 对于多次给药的 BA 和 BE研究，提供 受试制剂 和参比 制剂 的三次谷浓度17 数据（ Cmin）， 达 稳态 后 的 AUCss Cssmax、 Cssmin 、 T ssma。