药物临床试验监查员monitor实用技能培训资料(55页)-it(编辑修改稿)

药物临床试验监查员monitor实用技能培训资料(55页)-it(编辑修改稿)内容摘要：

有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚 持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。 监查员的职责： 监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。 监查员是申办者与研究者之间的主要联系人。  工作内容包括：  在试验前确认研究单位及研究者；  确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解试验的进展状况；  确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。  确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；  核实 试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录；  每次访视后做一书面报告递送申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等。 第四部分 临床试验方案的要求和制定 基本要求  方案必须严格遵守中国注册法规要求  符合法规基本要求（ 疗效指标要选择符合金标准和 SFDA 注册要求的指标，不要选那些新的研究方向指标，注册不是搞科研）  需要与主要研究者和新审中心讨论（新审中心没有针对方案内容做严格要求）  避免不应有的错误  方案的内容应该清晰和简洁 临床研究方案的要求内容  试验题目；  试验目的，试 验背景，临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；  申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；  试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；  受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；  根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需要的病例数；  试验药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；  拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药 代动力学分析等；  试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；  临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；  中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；  疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；  受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；  不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；  试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；  统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；  数据管理和数据可溯性的规定；  临床试验的质量控制与质量保证；  试验相关的伦理学；  临床试验预期的进度和完成日期；  试验结束后的随访和医疗措施；  各方承担的职责及其他有关规定；  参考文献。 试验设计和方案  强调方案的伦理性和科学性。  试验设计（平行组、交叉组和析因）；  盲法（单盲、双盲和双盲双模拟）；  试验目的（主要原因，并定义明确、可达到） 与指标相匹配 ；  试验的阶段和人群；  治疗适应症及主要终点指标；  对照的选择（阳性对照、安慰剂对照和历史对照）； 历史对照主要针对罕见疾病或难治性肿瘤  样本量的估计； 方案目的和参数范例 试验阶段 目的 参数 Ⅰ期 开放、剂量递增 Ⅰ期 开放、单剂或多剂 确定新药的最大耐受量。 获得新药的药代动力学资料 不良事件、临床实验室结果，和其他特殊检查。 生物样本中的药物浓度，分析代谢、剂量与暴露的关系，及有无蓄积。 Ⅱ 随机、双盲（也可不设盲）、对照试验 在特定的人群中，确定药物的有效性 有效性终点指标，和安全性资料。 Ⅲ 随机、双盲、阳性药对照 在较大样本中确定药物的安全性和有效性 有效性终点指标，和安全性资料 第五部分 试验前监查员的责任及工作要点 伦理委员会职责  伦理委员会组成：  至少五人组成，  有不同性别的委员（一些药物只 用于男性或女性，如女性对于男性用药会关注程度较低。 反之亦然。 ）  有从事非医药专业人员（好是法律专家）（非医药专业人员可能代表更多受试者的利益）；  来自其他单位的人员；参与该临床试验的委员不投票；  非委员的专家不投票。  从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：  研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验；  试验方案是否适当，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；  受试者入选的方法，知情同意书是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；  受试者因参加临床试验而受到 损害甚至发生死亡时，给予的治疗和 /或保险措施；  对试验方案提出的修正意见是否可接受；  定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。  伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。  批文上应附方案号，及审阅文件。  伦理委员会的意见：  同意；  作必要的修正后同意；  不同意；  终止或暂停已批准的试验。 知情同意书 知情和同意是两个重要的方面，知情和同意这两个内容要装订在一起。 以保证病人在签署同书时是知情的。  受试者参加试验应是 自愿 的，而且 有权在试验的任何阶段随 时退出试验 而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；  必须使受试者了解，参加试验及在试验中的 个人资料均属保密。 必要时，药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料；  试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别；  试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料；  在获取知情同意书前，研究者应给予受试者或法定代理人足够的时间了解试验的细节，并有机会获得对试验质疑的满意回答。  知情同意书的过程应采用受试者或法定代理人能 理解的语言和文字。  如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。  由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明 日期 ，执行知情同意过程的 研究者 也需在知情同意书上签署姓名和日期；（研究者 不能代病人签时间 ；研究者本人也应该同时签字）。  对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验， 同时 应经其法定监护人同意并签名及注明日期；  儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征 得其本人同意；  在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意； 这种情况现实中非常少见  如发现涉及试验药物的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者 同意。 （两份知情同意书均应保存）。 研究者手册的内容和准备 GCP 要求内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学 （药理学机制是与医生沟通时最好的 话题，同时也能增加自身的科学形象） 和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。 研究者合同的讨论和制定  合同内容  双方合作方式，目的和内容  双方责任  合同履行期限和进度  合同结束后对技术的验收标准及方式  试验费用及支付方式、支付时间  知识产权归属  违约处理方法  合同变更及其他事项  合同生效  获得研究者合同 针对主要内容讨论  充分讨论确保研究者与你有相同理解；  在中国，可以中国 GCP 为双方约定规范；  合同谈判过程同样可以确定对方是否可作为合作伙伴；  完成合同后，再进行临床试验。 针对费用  知道市场价 （ 建议不要通过同行了解，可以通过询问一些做过类似研究的研究者来了解）  不要抬高或过分压低研究者费用  充分发挥费用的作用（ 钱要用到刀刃上 ，比如在一些受试者的交通费上可以适当投入以保证依从性） 试验药物的要求及供应管理 试验用药品的管理  申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。 在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。 （阳性药也要有药检报告，在购买阳性药的时候同时购买药检报告）  临床试验用药品不得销售。  试验用药品的使用记录应包括数量、 装运、递送、接受、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。  试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药仅用于该临床试验的受试者， 其剂量与用法应遵照试验方案， 剩余的试验用药品退回申办者，上述过程需要由专人负责并记录在案，试验用药品须有专人管理。 研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。  试验用药的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受相关人员的检查。 并要有证据证明接受了检查。 试验药物的准备  选择合理的对照药物（同类、金标准与安慰剂）  统计师提供盲底，产生过程应具备 SOP，并有相 应文档；  试验药物包装的 SOP 及文件记录（保存在试验药物提供处）；  药物准备  文件准备  过程规范  完整记录  双核对  可溯源  GMP 条件  双盲模拟  药检部门的检验报告 试验前 GCP文件的收集  试验文件（研究者手册、签字方案、病例报告表、知情同意书）  批文（ SDA 批文、伦理委员会批文）  签字合同（研究者合同、财务规定）  试验用药品接收单和药检报告  实验室文件（正常值范围、质控证明）  研究者简历、研究者登记表及相关文件  沟通往来文件  建立自己公司的表格和操作规范 CRF 准备 设计原则：收集方案规定的所有信息； 明快、逻辑；减少不必要的重复；可以从研究者处或 CRO 处得到帮助。 药物接收表内容  试验方案编码、试验题目、申办者、研究者、中心编码、时间  药品名称、批号、剂型、有效期、药品量、规格  签字 研究者登记表  研究者姓名  在研究中的责任  开始时间  结束时间  登记 查员报告  按照 GCP 的要求对研究者的评估  对试验相关内容的报告 ① 可能不满足的问题 ② 如何改进和随访 研究者文档的建立 研究文档  试验文档  中心文档  研究者文档 内容要求  各申办者应该建立自己的文档目录  提供各自标准表格  参照参考书籍 试验 前准备工作检查清单  方案（准备、讨论、签字）  研究者手册（撰写、讨论、签字）  CRF（准备、讨论、印刷、运至中心）  试验药物（准备、标签、运至中心）  选择研究者（保密协议、研究者合同、临床试验前访视、确定中心）  财务预算：包括研究者费用、检查费、研究者会议费、印刷费、 Monitor 费、不良事件处理费、数据处理费、统计分析费等等。  注册需要文件（ SFDA 临床批文、伦理委员会批文、知情同意书）  其他相关的供应  启动中心 在试验启动前就应该做好详细的准备工作，通常在拿到临床试验批文前 5个月就开始准备工作。 一个没 有充分准备工作的临床试验就好比是“沙滩上盖楼”。 第六部分 试验启动中监查员的责任及工作要点 临床试验启动会议 参加人员：大会及各中心研究者、参与临床试验的所有人员 准备（沟通、费用、文件、会议室）； 地点（酒店）； 会议内容和控制会场：  GCP 的核心内容（研究者责任、不良事件报告）；  药品和试验方案介绍； 注意在启动会上不要让方案再引起争论。  特殊关键操作的培训；  CRF 的填写指导；  应该保留会议记录和研究者签到表。 试验启动拜访  目的：保证试验中心做好试验前准备，及获得所有 GCP 相关文件。  准备：文 件（试验前要求的文件）；试验供应（试验用药、 CRF 和其他供应） 可准备一些方案缩写本，方便研究者使用。  拜访：再次完整地回顾方案； CRF 填写； GCP 指导原则；研究药物管理；告知联系方法 患者录入计划  确定合理可行的患者录入计划；  应与各中心确立入组计划； 应包括可能的加快入组手段（广告、 CRO）  如果实际录入明显落后于计划： 提供改善意见。