化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则doc17-质量工具(编辑修改稿)

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则doc17-质量工具(编辑修改稿)内容摘要：

性，而后者重点要求验证专属性、 准确度 、 定量限。 三、 方法 验证涉及 的 三 个 主要 方面 （一） 需要验证的 检测项目 检测项目是为控制 药 品质量，保证安全有效而设定的测试项目。 根据 检测项目的设定目的和验证内容的不同要求， 本指导原则 将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（ 限度试验、定量试验 ）、定量 测定 （含量测定、溶出 度、释放度 等）、其他特定检测项目等四类。 鉴别的目的在于判定被分析物是目 标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。 杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质， 如有机杂质、无机杂质等。 杂质检查 可分为限度试验和定量试验两种情况。 用于 限度试验的 分析方法验证侧重 专属性和 检测限。 用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。 定量 测定 包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性 、 准确 度 和 线性。 3 其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量 测定 等有所不同， 对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。 （二） 分析方法 本指导原则所指分析方法是为完成上述各检测项目而设定和 建立的测试 方法，一般包括分析 方法原理 、仪器及仪器参数、试剂、系统适用 性试验、供试品 溶液 制备、对照 品 溶液制备、测定、计算及测试 结果的报告等。 测试 方法可采用 化学分析方法和仪器分析方法。 这些方法各有特点，同一测试方法可 用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。 （三） 验证内容 验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。 四、 方法验证的具体内容 （一） 专属 性 专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够 正 确 鉴定、 检出 被分析物质的特性。 通常， 鉴别、杂质检查、含量测定方法 中 均应考察其专属性。 如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。 鉴别反应 鉴别试验应确证被分析物符合其特征。 专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的 供试 品呈正反应，而不含被测成分的 阴性对照 呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。 杂质检查 4 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质 的含量，如有关物质、重金属、 有机 溶剂等。 因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。 在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。 在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合 理但 分离 或检测 原理不同、 或 具较 强分辨能力 的 方法进行结果比较来确定。 或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。 必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。 含量测定 含量测定目的是得到 供试 品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料， 考察测定结果 是否受干扰，并与未加杂质和辅料的 供 试 品 比较测定结果。 在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。 也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。 必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。 （ 二） 线性 线 性系指在设计的 测定 范围内，检测结果与 供 试 品 中被分析物的浓度（量）直接呈 线性 关系的 程度。 线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量 试验 和含量测5 定均需要验证线性。 应在设计的 测定 范围内测定线性关系。 可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备 5个浓度。 以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。 必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。 （三） 范围 范围系指能够达到一定的准确度、精密度和 线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。 范围是规定值，在试验研究 开始 前 应 确定验证的范围和试验方法。 可以采用 符合要求的原料药 配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。 范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。 涉及到定量测定的检测项目均需要 对范围进行 验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量 试验 等。 范围应根据剂型和 （或） 检测项目的要求确定。 含量测定 范围应为测试浓度的 80％～ 100％ 或更宽。 制剂含量均匀度 范围应为测试浓度的 70％～ 130％。 根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。 溶出度 或 释放度 对于溶出度，范围应为限度的177。 20％；如规定限度范围，则应为下限的 20％6 至上限的 +20％。 对于释放度，如规定限度范围 为 ， 从 1小时后为 20％至 24小时后为 90％，则验证范围应为 0～ 110％。 杂质 杂质测定时，范围应根据初步实测 结果 ，拟订出规定限度的177。 20％。 如果含量测定与杂质检查同时测定，用 面积 归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的 20％至含量限度（或上限）的 +20％。 （四） 准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或 认可的参考值之间接近的程度。 有时也称真实度。 一。