化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则doc31-品质管理(编辑修改稿)

化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则doc31-品质管理(编辑修改稿)内容摘要：

，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）；片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应描述。 硬胶囊剂应描述内容物的颜色、形状等。 注射液一般为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，需注意对颜色的描述，还 应考察贮藏过程中11 性状是否有变化。 鉴别 通常采用灵敏度较高 、 专属性较强 、 操作较简便 、 不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴别。 鉴别试验一般至少采用 二 种以上不同类的方法，如化学法和HPLC 法等。 必要时对异构体药物 应 有专属性强的鉴别试验。 检查 各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定（具体内容请参照现行版 《 中 华人民共和国 药典 》 附录中制剂通则）外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。 如口服片剂、胶囊剂除按制剂通则检查外，一般还应进行溶出度、 杂质 （或已知杂质）等检查；缓控 释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行释放度检查；小剂量制剂（主药含量低）应进行含量均匀度检查；注射剂应进行 pH值、颜色（或溶液的颜色） 、杂质 （或已知杂质）检查，注射用粉 末 或冻干品还 应 检查干燥失重或水分，大体积 注射 液 检查重金属与不溶性微粒等。 以下对未列入药典制剂通则的部分检查项目做一些说明。 含量均匀度 含量均匀度系指小剂量口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末等制剂中每片（个）含量偏离标示量的程度。 以下制剂一般应进行含量均匀度检查：（ 1）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，规格小于 10mg（含 10mg）的品种或主药含量小于每片（个）重量 5%的品种。 （ 2）其它制剂，标示量小于 2mg 或主药含量小于每个重量 2%的品种。 12 复方制剂应对符合上述条件的组分进行含量均匀度检查。 对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种， 每片（个）标示量不大于 25mg 者， 应 进行 含量均匀度 研究。 溶出度 溶出 度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定 的 溶 出介质 中溶出的速度和程度 ， 是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。 它是评价 药物 制剂质量的一个 重要 指标。 溶出度 研究 应测定 至少三批 样品 ，考察其 溶出曲线和溶出均一性。 以下品种的口服固体制剂一般应进行溶出度检查：（ 1）在水中难溶的药 物。 （ 2）因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的，以及治疗量与中毒量接近的品种（包括易溶性 药物 ）；对后一种情况应控制两点溶出量。 （ 3）对易溶于水的药 物 ，在质量研究中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。 释放度 释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂 、 肠溶 制剂及透皮贴剂等在规定的溶 出介质 中释放的速度和程度。 缓释 制剂 、控释制剂 、 肠溶制剂 、 透皮贴剂均应进行释放度 研究。 通常应测定 至少三批 样品 ，考察其 释放 曲线和释放均一性，并对释药模式（零级、一级、 Higuchi 方程等）进行分析。 杂质 制剂 应对 工艺过程与贮藏过程中 产生的 杂质 进行考察。 杂质 的含义与原料药相同，但制剂中 杂质 的考察重点是降解产物。 脆碎度 13 脆碎度是用于检查非包衣片 、 包衣片片芯 的脆碎情况及 其物理强度的 指标 ，如压碎强度等。 非包衣片 、 包衣片 的 片芯 应进行此项考察。 pH值 pH值是注射剂必须检查的项目。 其它液体制剂，如口服溶液等一般亦应进行 pH值的检查。 异常毒性、升压物质、降压物质 必要时注射剂要进行异常毒性、升 压物质、降压物质的 研究。 残留 溶剂 制剂工艺中若使用了有机溶剂，应 根据所用有机溶剂的毒性和用量 进行残留 溶剂 的检查。 具体内容可 参阅 《 化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则 》。 其他 静脉注射剂处方中加有抗氧剂、 抑菌剂、 稳定剂 和 增 （助） 溶剂 等 ， 眼用制剂处方中加有防腐剂等 ， 口服溶液剂、埋植剂和黏膜给药制剂等处方中加入了影响产品安全性和有效性的辅料时， 应视具体情况进行定量研究。 含量（效价）测定 通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量（效价）进行测定。 （四） 方法学研究 方法的选择 及验证的一般原则 通常 应针对研究项目的目的选择有效的质量研究用试验方法。 方法 的选择要有依据，包括文献 的 、理论 的 及试验 的 依据。 常规项目可采用药典14 收载的方法 , 视不同情况进行相应的方法验证工作，以保证所用方法的可行性；针对所 研究药品 的试验方法，应经过详细的方法学验证，确认方法的可行性。 具体内容可 参阅 《 化学药物质量分析方法验证的技术指导原则 》。 常规项目试验的方法 常规试验 可 参照现行版《中华人民共和国药典》 凡例和 附录收载的方法进行。 如溶解度、熔点、旋光度或比旋度、吸收系数、凝点、馏程、相对密度、折光率、黏度、 碘值、酸值、皂化值、羟值、 pH值、水分、干燥失重、粒度、重金属、炽灼残渣、砷盐、氯化物、硫酸盐、溶液的澄清度与颜色、崩解时限、热原（剂量要经过实验探索，或参考有关文献） 、 细菌内毒素、微生物限度、异常毒性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、融变时限、重（装）量差异等。 同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。 必要时可对方法的操作步骤等做适当的修订，以适应所研究药品的需要，但修订方法需要有相应的试验或文献依据。 若采用与现行版药典不同的方法，则应 进行 详细的方法学 研究，明确方法选择的依据，并通过相应的方法学验证以证实方法的可行性。 针对所研究药品的试验方法 针对所研究药品的试验方法，如鉴别、 杂质 检查、残留溶剂检查、制剂的溶出度 或 释放度检查 ，以及 含量测定等，均应在 详细 的方法学研究基础上确定适宜的试验方法。 关于方法学验证的具体要求可参阅 《 化学药物 质量控制分析方法验证 的技术 指导原则 》 、 《 化学药物 杂质研究的技术指导原则 》 、 《 化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则 》 等相关的技术指导原则，以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则。 15 鉴别 原料药 的 鉴别 试验常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法 等。 化学反应 鉴别试验应明确反应原理，特别在研究结构相似的系列 药物 时，应注意与可能存在的结构相似的化合物的区别，并要进行实验验证。 光学异构体 药物 的鉴别应具有专属性。 对一些特殊品种，如果用以上三类方法尚不能鉴别 时 ，可采用其它方法，如用粉末 X射线衍射方法鉴别矿物药 和不同晶型 等。 制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药。 通常尽可能采用与原料药相同的方法，但需注意：（ 1）由于多数制剂中均加有辅料， 应排除制剂中辅料的干扰。 （ 2）有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度高 、 专属性强 、 操作较简便的方法，如色谱法等。 杂质 检查 杂质 检查通常采用色谱法，研 发 者可根据 杂质 的性质选用专属性好，灵敏度高的薄层色谱法、高效液相色谱法和气相色谱法等，有时也可采用呈色反应等方法。 原料药通常采用粗 产 品、起始原料、中间体和破坏试验 降解 产物对 杂质 的检查方法进行优化，确定适宜的试验条件。 现代色谱法是 杂质 检查的首选方法。 薄层色谱法设备简单，操作简便。 气相色谱法可用于检查挥发性的杂质，不挥发的物质需采用衍生化试剂制备成挥发性的衍生物后进行测定。 高效液相色谱法可用于多数 药物杂质 的检查 ，具有灵敏度高、专属性好 的特点。 毛细管电泳法分离性能好、操作时间短，也可采用。 如单用色谱法检查杂质尚 不能满足要求 时，在新药研究开发阶段还可 采 用HPLC／ 二极管阵列检测器（ DAD） ， HPLC／ 质谱（ MS） 或 GC／ MS 等 方法对 被 测定的杂质进行定性和定量分析。 16 高效液相色谱法用于测定杂质含量时，应参照现行版《中华人民共和国药典》附录的要求，并根据杂质的实际情况，可以选择（ 1）杂质对照 品 法；（ 2）加校正因子的自身对照法；（ 3）不加校正因子的自身对照法。 由于不同物质的响应因子会有不同，因此，应 对杂质相对于主成分的响应因子进 行详细的研究，并根据研究结果确定 适宜 的方法。 制剂中 杂质 的检查方法基本同原料药，但要研究制剂中辅料对 杂质 检查的干扰，并应设法排除辅料的干扰。 溶出度 溶出度 检查 方法的选择：转 篮 法，以 100 转／分钟为主；桨法，以 50 转／分钟为主。 溶出量一般为 45 分钟 70%以上 ，小杯法用于规格小的品种。 溶出介质通常采用水、 、缓冲液（ pH值 3－ 8 为主）。 对在上述 溶出介质 中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入 适量的 表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。 若介质中加入有机溶剂，如异丙醇、乙醇等应有 试验或文献 的 依据，且尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。 溶出度测定首先应按规定对仪器进行校正，然后对研究制剂的溶出度测定方法进行研究，如选择转速 、 介质、取样时间 、 取样点等。 待以上条件确定后，还应对该测定条件下的线性范围、溶液的稳定性、回收率等进行考察；胶囊剂还应考察空心胶囊的影响。 在研究新药的口服固体制剂时，不论主药是否易溶于水，在 处方和制备 工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进 处方和制备 工艺。 主药易溶于水的品种，如制剂过程不改变其溶解性能，溶出度项目不一定订入质量标准。 如是仿制 已有国家标准的 药 品 ，则应与 被仿制的制剂进行溶出度比较。 溶出度测定时，取样数量和对测定结果的判断可按现行版《中华人民共和17 国药典》附录的规定进行。 测定中除按规定 的 条件外，还应注意介质的脱气、温度控制，以及取样位置等操作。 使用桨法时，因样品的位置不如转 篮 法固定，使得检查结果可能产生较大的差异，故必要时需进行两种方法的比较。 释放度 缓释与控释制剂，按《中华人民共和国药典》附录释放度第一法检查。 肠溶制剂，按《中华人民共和国药典》附录释放度第二法检查。