验证与再验证培训(80页)-管理培训(编辑修改稿)

验证与再验证培训(80页)-管理培训(编辑修改稿)内容摘要：

ionMasterPlan)，阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施汁划。 验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。 此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。 ——GMP235条实施指南。 GMP266（征求意见稿）中取消了验证总计划要求。 企业通用业频道 GBUTtem 33 疑问。 企业通用业频道 GBUTtem 34 关于验证总计划 一般来说验证总计划包括： •概述（情况介绍） •验证的范围与验证的对象 •验证所遵循的法规标准或文件标准 •验证的组织机构 •验证实施计划等 企业通用业频道 GBUTtem 35 关于验证文件的管理 6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 ——GMP235条 验证文件应按文件进行管理，但与普通文件相比有一些特殊性： •管理部门 •管理方式：如文件的发放、文件修订号、前版文件的处理、存档时间等。 企业通用业频道 GBUTtem 36 第三节 验证要点 •公用工程系统验证要点 •设备验证要点 •工艺验证要点 •清洁验证要点 •检验方法验证要点 •计算机验证要点 提纲 企业通用业频道 GBUTtem 37 公用工程系统验证要点 药品生产企业的厂房与设施 是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。 为了消除混药和污染，或将这种可能性降至最低，必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施。 这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统、通风、照明、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。 也就是指药品生产所需的环境条件。 厂房与设施验证对象 ——与药品生产过程有直接联系的空调净化系统、水系统以及直接接触药品的工业气体。 验证内容：预确认（ GMP266条中无）、安装确认、运行确认、性能确认 企业通用业频道 GBUTtem 38 空气净化系统（ HVAC）验证要点 预确认 ——即：设计确认。 是指对设计或选型方面的确认。 预确认的内容：  设计单位是否有设计资质或经验，是否有正规、完整的设计、施工图纸。  设计是否符合洁净厂房设计规范，是否符合现行 GMP要求。 ——对图纸的审查。  设备的选型及供应商选择是否符合公司管理规定。 ——对选型过程的审查。 企业通用业频道 GBUTtem 39 空气净化系统（ HVAC）验证要点 安装确认 ——确认设备和系统是按照设计安装的，并符合设备和系统设计要求和标准。 HVAC系统涉及 ——空气处理设备（空调器）、除湿机、送回风与排风管道、高效过滤器、压差计、温湿度监测系统、 安装确认的关键内容：  HVAC系统测试仪器的校验。  是否按设计图纸施工，否则应经变更审批。  风管吊装前的清洁工作确认及防尘措施确认检查记录。  风管系统安装完毕后应进行灯检，并做好灯检记录。  整个施工过程严格按 《 通风与空调工程施工及验收规范 》 进行监督和验收。  压差计、温湿度计或检测探头安装位置是否符合要求。 ——GMP266规定应安装压差指示装置，并记录压差。 企业通用业频道 GBUTtem 40 空气净化系统（ HVAC）验证要点 运行确认 ——是为了证明 HVAC系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。 运行确认要点：  空调机组等系统设备的运行确认  洁净区温湿度的检测  洁净区各房间压差检测  洁净区各房间换气次数检测  洁净区各房间照度检测  悬浮粒子和微生物的预检 性能确认 ——确认 HVAC系统洁净度符合相应洁净级别的要求。 一般由省或市药品检验所对我们的洁净区空气洁净度进行测试并出具测试报告。 企业通用业频道 GBUTtem 41 消毒灭菌效果的验证要点 （１）用生物指示剂进行细菌和挑战性试验 生物指示剂菌种可选用枯草芽杆菌，在使用前要测定其初期菌数，应不少于１０个。 在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表皿置于各被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入大豆酷消化液体培养基中，在３７ ℃ 下培养３天，看细菌是否被杀灭，若没有细菌生长，则为合格。 （２）表面污染试验 表面微生物污染试验的方法主要有真空吸引法，培养基接触法及棉球擦抹法。 ①真空吸引法 使吸引喷咀接近需要检查的表面，随同空气吸引住附着于物体表面的粒子，并用无菌的薄膜过滤器过滤，进行培养，从而测得细菌的一种方式，此方式在药品生产中用得较少。 企业通用业频道 GBUTtem 42 消毒灭菌效果的验证要点 ②培养皿接触法 此法是将装有琼脂培养基的皿子贴于需检查的表面，并培养附着于培养基的微生物粒子，然后计数。 此方法要求将培养基倒入培养皿中并使之中间隆起，要做到这一点操作上比较困难。 ③棉球擦抹法 此法在制药普遍使用。 消毒结束后，可对洁净室内的机械表面、内部及缝间、墙壁、窗台、试验台等表面的一定面积，用事先经过灭菌的生理盐水、纯化水或缓冲液（例如磷酸缓冲生理盐水）润湿的适当大小的灭菌纱布或灭菌脱脂绵充分擦拭，然后放入广口瓶，加一定量浸出液振摇（或作超声波洗涤），再对浸出液进行菌的培养。 （３）气体熏蒸灭菌后室内环境中残留量的测试 用甲醛气体进行熏蒸灭菌后，需用全新空气换气若干小时，由于甲醛的环境标准只有１－２ ppm，要使环境中残留的甲醛浓度尽可能低至不致使人嗅出的特殊臭味（＜ ），并对眼睛无刺激（＜ ），然后根据测定室内环境中甲醛留量的结果，正确设定换气时间，以保证在达到作业环境中无菌的前提下，对人身心健康不致产生不良影响。 企业通用业频道 GBUTtem 43 工艺用水系统的验证要点 纯化水系统的验证 预确认要点 纯化方式是否经济可靠。 自动化程度。 纯化水设计纯度能否达到我方要求，产量是否能满足我方要求。 消毒灭菌方式是否安全可靠。 纯化水系统设计是否符合 GMP要求等。 安装确认要点 管道分配系统的安装确认 —管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等。 —对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。 企业通用业频道 GBUTtem 44 工艺用水系统的验证 运行确认要点： 电导率、二级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间； 检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。 在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目，以便发现问题及时解决，使三个周期的监控正常进行。 性能确认（包括：初期监控 、后期监控 ） • 初期验证分为 3个周期，每个周期为 7天。 ——取样点及取样频率要求：  原水，在三个验证周期内天天取样；  纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样；  总送水口，在三个验证周期内天天取样；  总回水口，在三个验证周期内天天取样；  各使用点，每个验证周期取水一次，共三次。  检测电导率、化学项目和微生物项目 企业通用业频道 GBUTtem 45 工艺。