20吨年头孢中间体项目项目建议书(编辑修改稿)

20吨年头孢中间体项目项目建议书(编辑修改稿)内容摘要：

(国药准字 H20209015 山西威奇达药业有限公司 ) (国药准字 H20209014 山西威奇达药业有限公司 ) (国药准字 H20209013 山西威奇达药业有限公司 ) (国药准字 H20209012 山西威奇达药业有限公司 ) 头孢匹罗 (国药准字 H20208979 海南通用三洋药业有限公司 ) (国药准字 H20208978 海南通用三洋药业有限公司 ) (国药准字 H20209037 海南卫康制药 (潜山 )有限公司 ) 用硫酸头孢匹罗 (国药准字 H20209036 海南卫康制药 (潜山 )有限公司 ) (国药准字 H20208500 广东顺峰药业有限公司 ) (国药准字 H20208501 广东顺峰药业有限公司 ) 硫酸头孢匹罗 (国药准字 H20208408 华北制药集团山西博康药业有限公司 ) (国药准字 H20208407 华北制药集团山西博康药业有限公司 ) (国药准字 H20207981 江苏恒瑞医药股份有限公司 ) (国药准字 H20207144 桂林大华药业有限公司 ) (国药准字 H20206894 上海新先锋药业有限公司 ) (国药准字 H20205816 河南圣凡制药有限公司 ) (国药准字 H20205733 苏州万庆药业有限公司 ) (国药准字 H20205732 苏州万庆药业有限公司 ) (国药准字 H20205724 河南帅克制药有限公司 ) (国药准字 H20205723 河南帅克制药有限公司 ) (国药准字 H20205726 河南帅克制药有限公司 ) (国药准字 H20205725 河南帅克制药有限公司 ) 市场分析 3 头孢地嗪钠 市场需求分析 ① 国内市场分析 头孢地嗪（ Cefodizime， CDZ） 德国赫斯特公司和法国罗赛尔公司共同开发 的 属于耐 β内酰胺酶的新型 广谱半合成 头孢菌素， 也 是目前唯一兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的头孢类抗生素。 本品 于 1990年首先在日本上市， 目前上市国家有韩国、日本、德国和美国，产品收载于 JP14。 我国于 1997年批准进口其粉针剂应用于临床，商品名 “莫敌 ”， 国内原料药由山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司、浙江永宁制药厂、丽珠集团丽珠合成制药、汕头金石抗菌素有限公司 4家企业生产，产能以鲁抗集团鲁亚有限公司最大，已具有年产量 30吨的规模。 CDZ对各种革兰阳性及阴性菌均具有较强的杀灭作用，同时具有免疫增强作用，是抗生素发展史上的一大飞跃。 头孢地嗪的抗菌活性 CDZ对各种细菌均具有良好的抗菌作用，且对伯氏疏螺旋体的杀伤力明显高于 头孢曲松和米诺环素。 低于 MIC的 CDZ仍可有效阻止大肠埃希菌对人体的侵袭性， MIC的 1/32浓度时可阻止大肠埃希菌对上皮细胞的粘附性；低于 MIC的 CDZ仍可改变血细胞的聚集性、疏水性及电泳活性而影响人体的免疫功能，抑制吞噬细胞聚集的同时显著增强其噬菌活性。 对金黄色葡萄球菌、溶血性肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等细菌具有强大抗菌活性，对这些细菌所产生的 β内酰胺酶稳定性好。 2020年国内需求量预计 100吨。 ② 、 产品进出口情况 本产品近几年，产品以进口为主，出口数量甚微。 ③ 、 国内、外 近期、远期需要量的预测 国内目前年需求量 100吨 /年，预计 5年内到 300吨 /年。 ④ 、目前国内销售价格为 230 万元 /吨。 、头孢匹罗 市场需求分析 头孢匹罗是第一个第四代注射用头孢菌素，由德国 赫斯特 (Hoest)公司开发， 1992年在 墨西哥、 瑞典上市，已在 法国、德国、日本、韩国、 瑞士、芬兰、英国等国上市，是已知的第三、四代抗菌素中抗 G+最强的药物。 抗菌谱包括金葡萄菌 G+和绿浓杆菌 G菌，本品抗菌活性较强，对临床分离的 MSSA的 MIC90为 ,对 MRSA的活性与氟氧头孢相同，是 四代头 孢中最为优良的产品，国内报批制剂的企业很多，市场前景非常看好，国内用量加上出口到日本和韩国的数量月需在 4吨以上。 头孢匹罗 具备成为大品种的各种潜质 ,药用机理好，申报厂家多 (原料 60个生产批文号 ,制剂 133个生产批文号 ,具备原料药生产能力的不足 10家 )，出口市场好等多种因素，在今后的市场用量中会有很持续的增长，预计年底月需求量在 8吨左右。 预计 5年内到 500吨 /年。 第三章 产品方案及生产规模 中文名 头孢地嗪酸 硫酸头孢匹罗 生产规模 5 吨 /年 15 吨 /年 月产量 1 吨 /月 3 吨 /月 生产周期 半年 半年 备选品种 ：盐酸头孢他美酯，头孢地尼，头孢噻利，头孢立定 ，头孢唑兰，头孢喹诺，头孢瑞南 ,头孢丙烯 ,头孢美唑、头孢克肟、头孢替尼、头孢布烯、头孢托仑酯、头孢卡品酯 . 第四章 工艺技术方案 第一节 工艺技术方案的选择 中文名 头孢地嗪酸 硫酸头孢匹罗 文献资料 (1)头孢噻肟酸 (或钠 )与 2巯基 4甲基5噻唑乙酸 (MMTA)在碱性条件下缩合，生成头孢地嗪酸； (2)7ACA 与 MMTA 在碱性条件下缩合，生成 TACS， TACS 与 AE 三氮唑活性酯反应，成头孢地嗪酸。 Brit. Pat Appl. 2098216(1982,Hoechst). (1986, Hoechst). 项目工艺 7ACA 与 MMTA 在碱性条件下缩合，生成 TACS， TACS 与 AE 活性酯反应，成头孢地嗪酸。 ，再与三甲基碘硅烷反应， 3位碘代。 反应体系直接加入环戊烯并吡啶，后处理后得到 7ACP产品 . 与 AE 活性酯反应，经过脱色处理，成硫酸盐，在丙酮中析晶得产品。 第二节 生产工艺 一、工艺原理 C10H12N2O5S（ 7ACA） + C6H7NO2S2(MMTA)C14H15N3O5S3(7TACS)+CH3COOH 60 C14H15N3O5S3(7TACS)+ C13H10N4O2S3（ AEME） C20H20N6O7S4(DS)+C7H5NS2 二 、头孢地嗪生产工艺 1 7TACS的制备 1000L 反应罐中加 水 ,MMTA（ C6H7NO2S2=） KG,用 33%NaOH 调节 PH 值， 搅拌 升温至 70℃ 左右， 开启吸收装置， 加人 含7ACA(C10H12N2O5S=) 的 水溶液，用 NaOH 调节 PH 值，保温反应 1 小时；反应结束，加活性炭 45min， 降温至 30℃ 过滤，滤液冷 经过滤器，用盐水控温进行柱分离。 至 25℃ 左右，用 15%H2SO4细调 ，析出白色结晶，慢慢搅拌 1h，静止养晶 1h，过滤，滤饼依次用冷的去离子水 50L、乙醇 50L 搅拌洗涤，抽干， 35℃ 真空干燥。 得类白色结晶粉末 7TACS(C14H15N3O5S3=)(,%). 头孢地嗪酸的制备 2020L 反应罐中加人 三 氯甲烷 775kg,7TACS 31 KG， 滴 加三乙胺 (C6H15N=101)，搅拌下 加人 AE活性酯 （ C13H10S3N4O2=350） ， 降 温至 5～ 7 C 左右， 反应 3 小时。 反应结束， 用 冰水萃取，活性碳脱色， 树脂处理， 加入活性炭脱色，冷却至 25℃ ，过滤，滤液 冷至 5℃ 左右用 15% H2SO4调 ，过滤， 滤饼 用丙酮 (200L2)洗涤，抽干，50℃ 真空干燥。 得头孢地嗪 (C20H20N6O7S4=)的类白色结晶性粉末 (40Kg， % ) 原料消耗 原料名称 消耗（ kg/t） 7ACA MMTA AE 活性酯 三 氯甲烷 7750 丙酮 4000 三乙胺 20 乙醇 1250 硫酸 98% 153 氢氧化钠 99% 127 活性炭 220 二、 头孢匹罗的合成工 艺 （一）工艺原理 2C6H18Si + I2 4C3H9ISi (TMAEASiI) C3H9ISi(TMAEASiI) +C10H12N2O5S（ 7ACA） + C8H9N+HCl+H2O （ 7ACP） + C6H18Si +C13H10S3N4O2+H2SO4。 H2O 350 98 (二 )制备工艺 中间体 7ACP的合成 11．三甲基碘硅烷的制备 在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的 500 L反应罐中，首 先用 N2赶尽反应罐中的空气，再加入 100L CH2C12和 68K gI2(I2=)，加热升温至 25℃ ，慢慢滴加 g六甲基二硅烷 (C6H18Si=)，温度控制 25～ 30℃。 加完后，继续在该温度范围内搅拌反应 h，得到三甲基碘硅烷 (C3H9ISi=)。 12． 7ACP的合成 ① 在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴加罐的 1500 L反应罐中，加入 g7ACA(C10H12N2O5S=)、 CH2CI2， 搅拌冷却至 7℃ 左右。 搅拌下滴加 69K gN， N二乙基苯胺 (C10H15N=)，温度上升，控制在 5℃ 左右，搅拌 15 min。 在 N2保护下，滴加三甲基碘硅烷 (C3H9ISi=) ()，反应温度控制在 0～ 5℃ ，搅拌反应 2 h。 在此温度范围内，慢慢再滴加 g2,3环戊烯并吡啶 (C8H9N=)，在 4℃下密封隔夜保存。 第二天缓慢升温至 l4℃ ，搅拌反应 h，得到棕青色透明溶液(C14H26N2O3SI2Si2)。 ② 在 2020L反应罐中，加入 138 L()的 DMF(C3H7NO=73)和 69L浓盐酸 (HCl=)，搅拌冷却至 0℃ ，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应 10 min。 向其中加入 92 L水，搅拌 10 min后，再较快加入 1150 L()丙酮 (C3H6O=70)，产生大量的晶体。 搅拌约 1 h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用 1150L( V酮 ／ V水 =5： 1)分 3次洗涤，再用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体 7ACP(C16H17N3O3S..)。 2．头孢匹罗的合成在 2020L反应罐中，加入 470 L()四氢呋喃 (C4H8O=72)(THF)和 314L水，搅拌冷却至 0℃ .加入 g7ACP、 gAEME(C13H10S3N4O2=350)，在搅拌下，于 20～ 25 min内滴加 (C6H15N=101)和 157L() THF混合液，滴加过程温度不能超过 5℃ ，加完之后，搅拌 30 min。 缓慢升温至 25℃ 左右，再搅拌反应 4 h。 反应液用 470L(423kg)乙酸乙酯 (C8H8O2=136)分两次萃取，合并水相， 用活性炭脱色。 在 5℃ 左右，溶液用 20％硫酸 ()调节 pH值至 1～ 2，抽滤除去固体。 在搅拌下，向滤液中滴加乙醇至出现大量的晶体，继续搅拌 1 h。 冷却、抽滤，用乙醇淋洗，用 H2SO4常压干燥，得到白色晶体 80 Kg，即头孢匹罗硫酸盐 (。 H2O =)，熔点为 198200℃ （三）、原料消耗 原料名称 批投料量 消耗（ kg/t） 7ACA 833 六甲基二硅胺烷 780 二乙基苯胺 980 三甲基碘硅烷 68 850 环戊烯并吡啶 36 450 AE 活性酯 80 1000 二氯甲烷 800 10000 丙酮 80。