卫生毒理学毒性机制(编辑修改稿)

卫生毒理学毒性机制(编辑修改稿)内容摘要：

的活化 ， 或抑癌基因的失活。 28 15 September 2020 第三节 细胞功能障碍与毒性 一 毒物引起的细胞调节功能障碍： （一）基因表达调节障碍： 1 转录调节障碍： 遗传信息从 DNA转录给 mRNA 主要受转录因子（ TFs）与基因的 调节或启动区域间的相互作用所控制。 通过与这一区域的核苷酸 序列相结合，激活的转录因子促进前起始复合物的形成，促使相 毗邻的基因的转录。 外源化学物可与基因的启动子区域、转录因 子或前起始复合物的其他元件交互作用，然而，转录因子激活作 用的改变似乎是最常见的方式。 29 15 September 2020 一 毒物引起的细胞调节功能障碍： （一）基因表达调节障碍： 信号转导调节障碍： 细胞外信号分子，如生长因子、细胞因子、激素和神经递质能利用细胞表面受体和细胞内信号转导网络激活 TFs。 这些 TFs控制着影响细胞周期进展、决定细胞结局的基因的转录活性，如cFos 和 cJun蛋白等。 化学物可通过多种途径引起信号转导的异常，最常见的是通过改变蛋白磷酸化，偶尔也通过干扰 G蛋白（ Ras）的 GTPase活性、破坏正常的蛋白质－蛋白质交互作用、建立异常的交互作用、改变信号蛋白的合成与降解。 30 15 September 2020 一 毒物引起的细胞调节功能障碍： （二）细胞瞬息活动的调节障碍： 特定细胞正常运行的控制是通过作用与膜受体的信号分子来实施的，这些受体通过调节 Ca2+进入胞浆或刺激细胞内第二信息的酶促形成而传递信号。 Ca2+或其他第二信息最终改变功能蛋白质的磷酸化，改变其活性，随后几乎立即引起细胞功能的变化。 毒物可通过中断信号连接过程中的任何一个步骤而影响细胞的瞬息活动。 31 15 September 2020 二、毒物引起的细胞维持功能改变 ： ATP耗竭： ATP作为生物合成的化学物质和能量的主要来源在细胞维持中起核心作用。 它对肌肉收缩和细胞骨架的聚合作用、细胞运动、细胞分裂、囊泡转运提供能量和维持细胞形态都是必不可少的。 化学能通过 ATP水解为 ADP或 AMP的形式来释放。 ADP在线粒体中由 ATP合酶重新磷酸化。 化学物可阻碍这些过程，干扰线粒体 ATP合成。 细胞内 Ca2+稳态失调： 32 15 September 2020 细胞内钙稳态 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 钙稳态失调的机制 33 15 September 2020 细胞内钙稳态 在细胞静息状态下细胞内游离的 Ca2+仅为 107mol/L，而细胞外液 Ca2+则达 103mol/L。 当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达 105mol/L，此后再降低至 107mol/L，完成信息转递循环。 认为 Ca2+是体内第二信使。 上述 Ca2+浓度的变化过程呈稳态状，称为 细胞内钙稳态。 34 15 September 2020 细胞内钙稳态 在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。 与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。 激动剂刺激引起细胞 Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。 Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。 35 15 September 2020 Ca2+信使作用实现 Ca2+与钙结合蛋白 :如钙调蛋白 (CaM)。 Ca2+与 cAMP： Ca2+与蛋白激酶 C(PKC)、 磷脂酶 C(PLC)： Ca2+与离子通道 ： 36 15 September 2020 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 重金属离子 农药 四氯化碳 37 15 September 2020 重金属离子  主要有铅和镉。  铅一方面与 Ca2+及 CaM结合 ， 激活 CaCaM依赖酶系。 另一方面高浓度时与细胞内巯基激活 ， 可抑制 Ca— CaM依赖酶系 ， 并呈剂量依赖的双相效应。 可见铅的中毒机制中Ca2+有重要意义。  镉可使 CaM含量减少。 表现为免疫系统 、 雄性生殖系统以及心肌等改变 ， 有的可用钙调素拮抗剂来预防或减轻损伤作用。 38 15 September 2020 农药  拟除虫菊酯为神经毒化合物，有研究发现它可使神经细胞内游离钙浓度增高，可能与其抑制 Ca2+， Mg2+ATPase、 CaM和磷酸二酯酶 (PEE)有关。 当然，拟除虫菊酪对钙稳态的影响有复杂的机制，且与其具体化学结构有关。 39 15 September 2020 四氯化碳  它可抑制肝细胞微粒体 Ca2+ ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。 其机制可能是CCl4可在肝脏氧化产生自由基，后者攻击 Ca2+ ATPase上的巯基，使酶活性下降；另外， Ca2+浓度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶 a。 40 15 September 2020 钙稳态失调的机制  细胞内钙稳态的失调 细胞 Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。 在细胞受损时可导致 Ca2+内流增加，或 Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出 Ca2+，表现为细胞内 Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为 细胞内钙稳态的失调。 41 15 September 2020 钙稳态失调的机制 钙稳态失调学说 Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的 Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。 这就是所谓中毒机制中钙稳态失调学说。 42 15 September 2020 钙稳态失调的机制 钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：  正常的激素和生长因子刺激的 Ca2+信号的受损。  钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶。  损伤细胞骨架  损害线粒体  与细胞凋亡有关 第 五 章 影响毒性作用的因素 卫生毒理学教研室 44 15 September 2020 毒性作用 是毒物与生物 (人或动物 )机体相互作用的结果。 毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响： 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用 第一节 化学物因素 化 学 结 构 理 化 特 性 不 纯 物 含 量 化学物的稳定性 毒物进入机体的途径 46 15 September 2020 一、化学结构 化合物的化学结构 化合物的理化性质 化合物的化学活性 化合物的 生物活性 47 15 September 2020 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度。