酶及原料可研报告2条(编辑修改稿)

酶及原料可研报告2条(编辑修改稿)内容摘要：

年 一季度全国化学制剂工业亏损面达到 %。 这种困境短期内还会延续，估计 45 年内难以改变。 原料药一直是西方的传统 优势市场，特别 欧、美是两大主要原料药市场， 但是近十年来印度成了世界上失效专利原料药的主要供应国。 目前世界上药品品种 虽然 多， 但 除了几种用量特大的抗生素及维生素，其他的用量都很少，大部分的产量都无法达到一定的经济规模。 因此，大部份原料药厂转向运用多功能化的生产设备，同时形成专业化原料生产线。 另外 近年各国政府积极控制药价，降低民众医疗开支，促使制剂药厂为降低各种生产成本，把原料药的生产转为定向采购，因此也就使原料药产业逐渐走向全球分工的趋势。 在全世界范围内，日本、欧洲是原料药技术领先的国家，也是拥有专利最多的国家 和地区。 但是这些发达国家普遍面临的问题是生产成本、环保成本和人力成本高于印度和中国这样高速发展而又有竞争力的国家。 美国是一个原料药采购大国，美国药厂比较早 就开始把原料药采购转向境外，先是欧洲，接着是印度，现在又瞄上了中国。 我国在原料药生产上除了成本优势外， 在工艺技术上，我国微生物发酵类、半合成类具有世界领先水平。 本项目的技术总监、本公司的股东正是国内这类先进技术的领跑者。 在 专业化原料药产业的 生物工程菌、发酵菌的研制及产业化技术方面，本公司都具有国内领先的技术优势，具有中试及规模化生产经验。 国内多家相关企 业的菌种、工艺及生产技术都是由本公司的专家提供的。 现代医药原料产业 应当包括 生产菌种的研制，高效价培育条件 工艺 的研制，发酵、 有效成分的分离、纯化和精制， 工艺 的制定及 放大 ，化学合成和半 合成 ， 现场生产 、技术及质量 管理 ， 产品营销 ， 药学研究等各种技术性极强的专业， 属于高技术含量的、专业性产业， 只有 同时掌握了相关技术、质量及管理能力的公司，用 高度团队智慧和规模化管理才能体现高效率的经营水平。 也正是如此，医药原料产业在国内发展很不够，特别在西南的云南、贵州则完全是空白。 高科技的医药原料市场在相当一段时间内必须以 国外市场为主，这样医药 原料药企业 就必须 按照 AUTO 的相关规则积极参与原料药市场的国际化竞争，了解原料药国 外 市场的竞争趋势、了解 世界 主要原料药市场的准 入 条件，是企业进 入 国际市场的重要前提。 因此，了解及完成美国 FDA 对原料药的管制与认证、了解及完成欧洲 药品质量 证书一欧洲药典适用性证书 (COS 或 CEP)的申请，使产品以合法身份进 入 这两 个 市场，进而进入整个国际市场 ，对原料药生产企业来说具有非常重要的现实意义。 任何进 入 美国的药品 (包含原料药 )都需要获得 FDA 的批准，并且所 有有关药物的生产、包装均要求严格符合 FDA 的要求。 美国对原料药的管制集中体现在 “ 符合性检查 ” 上。 即实际生产应符合特定的 GMP 并与提交的药物档案 (DMF) 相符合。 对于原料药，通过 FDA批准要通过两个阶段，一是 DMF(DrugMast File，药物主文件 )的登记，要求递交的文件详尽描述所申请药品的生产和质量管理的全过程以及药物本身的质量 ， 二是当文件登记完成后，并且 经 美国的原料药终端用户提出申请后， FDA 官员将对生产厂家进行 GMP 符合性现场检查，在现场检查的基础上作出是否批准该药在美国上市的决 定。 这 涵盖了药品生产的全过程 CMC (Chemistry,lVlanufacturing andControl)。 而欧洲药典证书 (COS 和 EDMF)则主要 是 C(C:hemistry)，即集中在对原料药质量的可控性上，必要时执行生产现场的符合性检查。 1995 年阿姆斯特丹条约 (Treaty of Armstedan)生效以后，欧盟成立了专门的药物评价机构 EMEA。 EMEA 将药品上市核准(Marketiclg Authorisation)程序分成两种，即 “ 集中申请 ” 和“ 互认申请 ”。 这两种申请都是为消除成员国之间的上市核准结果互不承认现象，以消除成员国之间的药品贸易障碍。 这两种 申 请程序用一句话概括就是 :一个药品无论通过哪一个申请程序获得批准，所有的成员国都必须承认这种核准结果，并允许该药品在本国上市。 这种互认程序于 1998 年 1 月强制生效。 对于在欧盟成员国以外的国家生产的原料药，要想获得许可进人欧洲市场，原料药生产商首先要向欧洲用户提供上市申请 所需 要的支持性文件，即欧洲药物档案 (EDMF)，供欧洲用户上市申请时使用。 EDMF 程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而 且 欧盟药管部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。 根据 1999年 12月 22日生效的欧洲议会公共卫生委员会 AP一 CSP(99) 4决议，由欧洲药典委员会的 21个成员国启动了一个新的证书程序，并规定，只要申请人获得了证书，原料药生产商只需向欧洲客户出示并提供复印件，欧洲客户即可凭此 COS 证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在 21 个成员国中的任一国上市。 目前， COS 作为一个地区性的证书程序，其影响已远远越过欧洲地区。 美国、 加 拿大、澳 大利亚、日 本 等国家，已明确地或在事实卜承认了 COS 在原料药品质量评价方面的效力。 因此，全球的原 料药生产商纷纷着手 COS 的申请。 因此我国医药原料在按国际要求完成硬件建设后，还必须 要让产品具备进人国际市场的基本条件，如 GMP 的生产管理认证、药物管理档案 (又称药物主文件 )DMF 的编写与登记、市场准 入 的申请等。 饲用酶制剂市场 现状 ： 饲用酶制剂做为重要的新型生物饲料添加剂，是饲料生物技术和添加剂新产品研究和发展的重要领域。 欧美国家 90%的家禽饲料中添加酶制剂， 60%的猪用日粮中添加酶制剂。 我 国饲用酶制剂研究和应用的起步稍晚，但一直是饲料工业生产和应用研究的重点领域， 目前国内所使用的饲用酶制剂品种有 20 多个，但生产中常使用的种类主要集中在少数几种。 在美洲，甘露聚糖酶用量最大，占使用总量的 20%以上，其次是 β — 葡聚糖酶，占 20%，植酸酶占 20%， α — 淀粉酶和蛋白酶共占 3%，果胶酶占 5%。 美国由于饲粮类型是玉米 — 豆粕型，甘露聚糖酶的用量较大，占酶总消耗量的 20%以上。 而中国主要的饲粮类型是玉米 — 豆粕型。 我国是世界上饲料和粮食资源最短缺的国家之一，平均每年进口的豆粕玉米等饲料原料超过 2020 万吨。 饲用酶制剂能降解植物性饲料原料中的粘性多糖，提高饲料利用率 5%以上，节约粮食，能补充畜禽内源消化酶不足，消除和降解饲料原料中的抗营养因子，促进畜禽生长，提高各种常规和非常规饲料的转化效率，具有直接经济效益和巨大的市场需求。 我国又是畜禽粪便污染最严重的国家之一。 饲用酶制剂可减少粪便排泄量，减轻环境污染，因此是饲料和养殖业急需的无公害饲料添加剂。 酶制剂产品效果显著，效益高，无药物残留，是提高畜禽水产 品质量安全，加强我国畜禽水产品生产和出口，解决加入 WTO后药物使用等非关税壁垒的有力手段。 饲用复合酶制剂中各种酶 的配比既和 饲料 化学成分的性质有关 ， 也和动物消化系统的生理特点有关。 一般情况下 ， 添加以内源性消化酶为主的复合酶作用不太明显 ， 添加以外源性酶为主的复合酶才有实际意义。 外源性酶主要用于补充幼禽畜内源酶的不足 ， 同时还能激活内源酶的分泌 ， 有利于幼禽畜对淀粉和蛋白质的吸收和利用。 木聚糖酶、纤维素酶、甘露聚糖酶等 正 是 非内源消化酶 ， 是配制复合酶制品时最重要的几种非内源性消化酶。 虽然酶制剂的重要性已 为人们广泛认知，但长期没有在饲料工业上广泛应用，其根本原因在于，植酸酶和 β －甘露聚糖酶虽广泛存在于多种微生物、植物种子等中，但含量低，难以获得大量产品，因此价格昂贵，不能满足饲料工业发展的要求。 随着生物技术、基因工程等高新技术的发展，通过基因工程的手段，利用生物反应器来高效表达饲用酶基因可望达到大幅度提高酶产量、降低生产成本，实现产业化生产。 我国已经批准使用的饲料级酶制剂有 12 种，分别是纤维素酶、蛋白酶、淀粉酶、支链淀粉酶、糖化酶、果胶酶、脂肪酶、β － 葡聚糖酶、木聚糖酶、甘露聚糖酶和植酸酶等。 同时国家出台 重点产业支持政策支持上述品种产业化，支持饲用酶的研制和生产。 国内外市场需求预测 他克莫司 的市场预测 目前在全世界己广范使用。 主要生产厂家为 Fujisawa 及 Astellas。 它们 已经在 我国 注册 的 有 他克莫司 的注射液、胶囊、软膏及试剂盒 ，目前 没有国内厂家获得生产许可。 他克莫司 专利 2020年到期。 2020 年全世界免疫抑制剂药物份额约 100 亿美元，我国约 50亿人民币。 随着人类寿命的延长，生活水平的提高，人们对生活品质的要求的增强，移植器官来源增多，需要作器官移植的患者将增加。 而进行器官移植后将终生用药，这类基础药物有越来越大的市场。 奥利司他的市场预测 据卫生部 1999 年底公布的资料表明： 1999 年我国城市肥胖人口约 3500 万以上，超重人口在 亿左右。 从分布情况来看，北方城乡人口平均超重率为 24%，南方为 18%，城市居民平均超重率25%，儿童肥胖的问题也日益严重。 奥利司他 是目前美国 FDA 保留的唯一 减肥药 物。 由罗氏公司生产。 我国的 “曲美”曾被美国 FDA 通过 ， 由于发现较为严重的毒付作用，己被美国 FDA 撤消。 奥利司他（ Orlistat 赛尼可）为 脂肪分 解酶抑制剂，通过抑制胃脂酶和胰脂酶的活性而阻断部份脂肪吸收达到减肥的目的。 其付作用小，是国际公认的唯一 减肥药 物。 目前 罗氏公司已经在我 国内 销售胶囊剂，并在上海建了 生产 厂。 而本公司 的研制人员 从 1997 年起，由于具有独特的科技能力， 掌握了快速研制生产菌及生物工程菌的技术方法， 进行了大量的菌种选育、培养基筛选、发酵工艺、提取方法、合成条件等的研究，目前发酵水平可达 3000μ g/ml，提取收率 50%以上，半合成收率 80%，各项技术及质量指标均高于国外水平， 与国外同品种相比具有很强竟争能力。 奥利司他 于 1998年上市，当年就实现销售收入 10亿瑞士法郎。 2020 年上半年全球销售额 亿美元。 2020 年在中国销售， 2020年销售额仅低于曲美。 专利 2020 年到期。 替考拉宁的市场预测 替考拉宁 目前在全世界己广范使用。 国 内 有 23家公司在研究，但目前未有成功的报导。 我国只有一家公司生产原料及制剂，原料出口每年约 100200 kg(由于质量问题限制了大量出口 )。 其国内外市场容量大于 20200 kg。 无专利保护。 本项目研究人员 从 2020 年开始 研制出该 品种，技术问题己解决。 并且发酵水平和提取收率均高于前 者，有强有力的竟争能力。 目前市场上广范使用的抗耐药菌抗生素主要是万古霉素和去甲万古霉素。 而替考拉宁的特点是使用剂量小（万古霉素和去甲万霉素的 1/501/3），作用更强，可透过细胞壁杀死细胞内的细菌，并且本品的耐受性也优于前两者。 众所周知由甲氧西林耐药金葡菌（ MRSA）引起的感染约占 20%以上。 抗感染抗生素占有最大的药物份额，故替考拉宁无疑具有巨大的市场。 饲用酶制剂的市场预测 2020 年 我国饲用酶制剂的年销售量达到 8000 吨 以上。 我国配合 饲料 年产量约 6500 万 吨， 其中 20%左右已加酶 ， 用酶约10000 吨。 据中国国家统计局统计， 2020 年 1 月到 8 月期间，中国混合饲料产量为 7080 万吨， 到 2020 年，全国配合饲料年产量预计达到 1 亿吨，饲用酶制剂添加量按 %计，如果全国1/2 配合饲料添加饲用酶制剂，酶制剂的需求量将达到 5 万吨。 因此 ， 饲用酶制剂在我国还有很大的市场空间和潜力。 目前我国饲用酶制剂的市场已经初步形成 ， 并逐步发展 ， 各类酶制剂 在国内有良好的发展势头和前景。 我国 现 在 已经批准使用的饲料级酶制剂有 12 种，分别是纤维素酶、蛋白酶、淀粉酶、支链淀粉酶、糖化酶、果胶酶、脂肪酶、 β － 葡聚糖酶、木聚糖酶、甘露聚糖酶和植酸酶等。 饲用酶制剂 作 为重要的新型生物饲料添加剂，是饲料生物技术和添加剂新产品研究和发展的重要领域。 欧美国家 90%的家禽饲料中添加酶制剂， 60%的猪用日粮中添加酶制剂。 我国饲用酶制剂研究和应用的起步稍晚，但一直是饲料工业生产和应用研究的重点领域，新酶品种不断开发，复配和后加工技术不断进步，应用领域和使用效果持续增强，为开发利用饲料资源，提高饲料利用效率，作出了重大的 成 效。 市场销售 市场运营原则 医药原料主要专利及主要市场在国外，因而我们的市场 在近 2 年 应以国外市场为主 ,国内市场为辅； 酶制剂在相当长的时期内，市场主要在国内。 终极目标是 ： ① 酶制剂方面成为国内重要的饲用酶生产厂家。 特别 纤维素酶、木聚糖酶、 β － 甘露聚糖酶成为国内 的优质品牌； ② 原料药 直销生产厂家，尽量缩小、缩短代理商的间接销售时间； ③ 在国内成为 所生产原料 相应制剂的主要生产厂家。 以市场为中心的运作模式。 即生产品种及其数量、质量均依据市场而定，以销订产； 不。