新型凝血因子xa抑制剂的设计、合成与活性研究开题报告(编辑修改稿)

新型凝血因子xa抑制剂的设计、合成与活性研究开题报告(编辑修改稿)内容摘要：

0 176。 C, 6 h, (ii) SOCl2, reflux, 2 h. Scheme 2. (iii) (Boc)2O, N2 protection, DCM, ice bath for 20 min, for overnight, (iv) K2CO3, DCM, ., 20 min, (v) TFA, DCM, ., 5 h, (vi) ArSO2Cl, Et3N, THF, ., 20 min. （ 2） 系列 B 合成路线 Scheme 3. Reagents and conditions: i) a. K2CO3, CuI, DMSO, 1,10Phenanthroline, 120125 176。 C, 1224 h, b. NaOH, H2O, MeOH, (ii) SOCl2, reflux, 2 h. Scheme 4. (iii) (Boc)2O, N2 protection, DCM, ice bath for 20 min, for overnight, (iv) K2CO3, DCM, ., 20 min, (v) TFA, DCM, ., 5 h, (vi) ArSO2Cl, Et3N, THF, ., 20 min. 三、 设计（论文） 的研究重 点及难点： （ 1） 化合物结构 的合理设计 根据 FXa的化学生物学 信息， 以及生物电子等排体原理， 对 先导化合物的 P4区 、 linker 区和 P1区进行 结构改造， 以改善 药理活性，构建对 FXa 选择性高、毒性低的新型 FXa 抑制剂。 （ 2） 发现高效、低毒的新型 FXa 抑制剂类抗凝血候选药物 通过体外抗凝血活性试验、 FXa 抑制活性试验，发现新型 FXa抑制剂先导化合物；并进一步动物体内初步成药性评价，以发现新型抗凝血候选药物。 四、 设计（论文） 研究方法及步骤 （进度安排） ： 研究方法 ： 根据先导化合物与 FXa的结合模式和生物电子 等排原理，将先导化合物的 P4区以体积更大、疏水性更强的 吗啉 联吡啶 基团 或 戊内酰胺 联苯 基团 替代，使得该区域能更好地 契合 入 FXa 的 S4 口袋 ， 并与周围的疏水性氨基酸形成 ππ 堆积作用； linker 区 保留 氨基苄胺， 以 砜基连接氨基苄胺和 P1 区 ，砜基作为比羰基更强的电子供体，可以与 FXa 的 氨基酸形成更强的氢键，甚至是双重氢键 ； P1区 采用多种不同的小体积芳香性基团。 由此，我们构建了 A、 B 两个系列 FXa 抑制剂。 运用 SybylX中 Surflex模块 对构建 的 虚拟化合物库 A、 B进行虚拟活性评价； 运用 DS毒性预测软件TOPKAT模块建立模型，对设计的目标化合物的毒理学性质进行预测，同时运用 SybylX中 VOLSURF模块对化合物的吸收、分布、代谢、排泄（ ADME）性质进行预测。 最后根据化合物的 药理活性、 毒理学性质和 ADME性质 的 预测结果， 确定欲合成的目标化合物。 实验方案： （ 1）目标化合物的抗凝血活性实验 ： 目标化合物的抗凝血活性由化合物对血浆凝血酶原时间的影响来评价。 根据不同化合物浓度对贫血小板血浆凝血时间的延长时间不同，得到化合物的抗凝血活性。 检测原理 ：贫血小板血浆加入钙离子等凝血诱导剂后，开始凝血过程。 由于一部分纤维蛋白凝聚，血浆的浊度便下降，在检测仪器上就表现为血浆的透光度上升。 目标化合物如果能够很好地抑制血浆中的 FXa的活性，则可延缓凝血过程，使凝血酶原时间延长，血浆的透光率上升速度变缓。 方法：按常规方法制备 PPP，在 EP 管中加入 PPP 血浆和待测药物溶液，孵育一段时间后置于凝血酶原时间测定仪下记录凝血酶原时间。 1）贫血小板血浆 (plateletpoorplasma, PPP)的制备 家兔心脏取血，将配制好的枸椽酸钠抗凝剂以 V 血 /V 枸橼酸钠 = 9:1 加入全血中，充分混匀后自然沉降 30 min。 之后将血液在离心机中以 3000 r/min 的转速离心 10 min，得到 PPP。 （室温放置时不超过 2 h，若 2～8 ℃。