微生物制药菌渣处理处置技术风险评价研究毕业论文(编辑修改稿)

微生物制药菌渣处理处置技术风险评价研究毕业论文(编辑修改稿)内容摘要：

和 70 吨废液 [7]，目前的污染治 理已经成了发酵制药行业的瓶颈。 关于制药废水方面的污染控制已经趋于成熟， 《制药工业水污染物排放标准》 （ 2020）的颁布实施是制药废水控制的一个里程碑，该标准对新旧制药企业的废水污染控制有了明确的规定。 而固体废物还没有相应的系统的控制标准，管理较为混乱。 于是 《国家中长期科学和技术发展规划纲要（ 20202020年）》 拟 制 (修 )订约 20 项固体废物污染控制标准。 明确提出 ：要 大力开发重污染行业清洁生产集成技术，强化废弃物减量化、资源化利用与安全处置，加强发展循环经济的共性技术研究。 因此 明确 微生物制药 生产排放菌渣的污 染特性和环境行为，完善危害特性鉴别方法 ， 明确菌渣的 环境行为 和环境风险，提出控制对策 ，不仅是减少生产厂家的成本和治理污染的费用的基础，还 是完善《国家环境保护标准 “十二五 ”规划 (征求意见稿 )》和《国家中长期科学和技术发展规划纲要（ 20202020 年）》的战略需求。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 3 抗生素菌渣的性质与处置现状 目前的发酵制药还是以抗生素生产为主，抗生素培养基主要有淀粉、葡萄糖等碳源，大豆、玉米蛋白、酵母膏、鱼粉等氮源，少量无机盐、微量元素、维生素等物质，此外还有专用的前体和促进剂。 抗生素产生菌接入此类培养基中，经过一个周期的 发酵培养后，发酵液放罐过滤，形成滤液和滤饼两部分 [9]，菌渣即发酵液过滤后的滤饼部分。 由于抗生素仅仅是微生物生存过程中产生的的次级代谢产物，对原材料的利用率很低仅 1%~4%，因此抗生素工业化生产中产生的废弃菌渣的数量极大，按照每吨产品产生 6 吨菌渣计算，我国抗生素菌渣年排放量已经超过 180 万吨 [2]。 华药药在当前抗生素原料药生产过程，每年产生的抗生素菌渣量约 8 万 吨左右。 下表为调查的各个企业抗生素菌渣产生量。 表 11 青霉 素菌渣的形成过程 废弃物种类 排放量（万 t/年） 单位产品排放量 （ t/t） 制药集团公司 青霉素菌丝体 11 土霉素菌丝体 青 V 钾菌丝 去甲基金霉素菌丝体 67 哈药集团制药厂 废菌丝渣 宁夏多维药业 泰乐菌素菌渣 32 华北制药总厂 8 石家庄华曙制药 土霉素菌渣 8 10 石家庄曙光饲料有限公司 土霉素菌渣 16 南阳普康药业有限公司 林克霉素菌渣 抗生素 菌渣 外观呈豆腐渣样 [8]， 含水率高、粘度大，主要成分为抗生素产生菌的菌丝体、残余培养基成分以及微生物代谢产物，还可能含有少量在抗生素提取过程中加入的各种絮凝剂、沉淀剂、助滤剂等物质 [ 10]，气味因培养的菌类不同而异 ，易变质，不稳定，新鲜的湿菌渣 0~25℃ 时 堆放 2~3 小时即成稀粥状，不便储运。 这些固体废弃物长期贮存时，在适宜环境中很容易发酵滋生各种微生物及蚊虫，产生难闻的气味，造成严重的环境污染。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 4 对抗生素废菌渣的处理，制 药生产企业一直 将其 干燥加工后作为饲料或饲料添加剂。 国内外抗生素药渣加工利用始于 50 年代。 1949 年美国首次将药渣添加入饲料，国内的先例则是 1957 年上海第三制药厂将自产的废弃四环素湿菌渣自然晒干加工成饲料添加剂，自此这种情况一发不可收拾，以至于到了80 年代末期，凡有抗生素生产的地方，都直接晒干饲喂牲畜。 但抗生素菌渣在长时间的自然晾晒过程中，会散发出恶臭味，环境十分恶劣。 针对这一问题，近年来许多企业开始进行抗生素菌渣加工工艺的探索，开发出各种菌渣干燥设备，将菌渣快速干燥成水分小于 10%的干品，再添加些其他物质 ，做成饲料。 1988 年底，山东鲁抗医药集团公司采用滚筒式干燥机对土霉素湿渣直接烘干 [ 11]，干燥工艺获得成功。 随着各种药渣干燥设备的研制成功，国内有数家单位开展了抗生素药渣用作高蛋白饲料原料及药物性添加剂的研究。 但近些年来，人们对于抗生素药渣处理工艺的探索还主要停留在干燥技术的攻关上，对于药渣的开发利用，均没有消除药渣中残留的抗生素 [12]。 由于菌渣中粗纤维多，不能直接被动物吸收，直接用于动物饲料营养价值不高，干燥脱水的能耗也很大，性价比很低。 此外根据国家规定高浓度母液及反应基或培养基废物 (编号 HW02)为危 险固体废物，抗生素菌渣中由于含有残留的培养基和少量的抗生素及降解产物位列其中，若处理不彻底，抗生素就会进入食物链，从而产生各种“含抗”农作物，危害人们健康。 因此 随着近年人们对生态环境污染问题 、 生态安全问题 和能源减少问题 的日益重视，抗生素菌渣用于饲料途径 的 引起了 众多非议。 从 2020 年起，国家有关部门开始禁止将抗生素菌渣用作饲料或饲料添加剂，农业部、卫生部、国家药品监督管理局 三个部门郑重地 联合发布 我国农业部第 176 号 公告 ，明确 将抗生素滤渣 列为 禁止用于动物 饲料和饮用水的药物品种目录 ，可见国家各个部门均将菌渣处置问 题看成了头等大事，这也是我国文明进步的一种体现。 同年 7 月最高人民检察院也 明确指出违 法 者要 自负责任。 此外为了控制抗生素的使用，农业部还发布了第 235 号公告 《动物性食品中兽药最高残留限量》 ，分别对在食品动物饲喂过程中允许使用的兽药的最高残留量作了明确规定，可见抗生素残留问题引起了人们极大的重视，抗生素菌渣直接作为动物饲料的途径也宣布终止。 近几年 国内仅有少数企业通过焚烧法处理抗生素废渣，将菌渣做为普通垃圾直接填埋或用水稀释后当作废水处理 [ 13]，大部分企业 是将抗生素菌渣外卖给一些个体或私营企业， 经过集中 收集、堆肥 发酵、干燥加工后，作生产有机肥的原料 ，如泰安现代利华环保设备有限公司建成了年处理 万吨湿渣的高温好氧堆肥项目，制成的堆肥产品效果稳定，营养丰富；内 蒙古联邦制药有限公司 生产的有机肥 获得自治区农业厅颁发的有机肥料登记证 ， 目前日处理废渣哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 5 能力 100 吨左右 的项目已经投产运行；石药集团也已建成年产 24 万吨有机肥的生产装置，利用青霉素水解酶降解残留效价制成有机肥。 根据 2020 年国家环境部的调查显示，目前国内的大中型发酵制药企业产生的抗生素发酵废渣基本是按照外卖作肥料处置的 (见表 12)。 表 12 发酵类制药废 渣处理情况调查表 [7] 生产企业 处理流程 处理效果、方法评价 制药集团股份公司 废菌丝→外卖作肥料 均能对固体废物进行安全处置和废物再用 山东医药有限公司 医药有限公司 河北制药公司 石家庄制药集团 华北制药集团有限公司 河北制药集团 河北制药有限公司 福建抗菌素厂 张家口制药厂 河北药业有限公司 发酵废渣→脱水后 外卖 东北制药厂 超滤蛋白渣外卖 药业有限公司 厂内加工废菌丝渣制作有机肥 此外关于抗生素废渣的其他处理方法的报道非常少，并且仅限于实验室研究。 孙效新等人 [ 14]利用厌氧发酵法对山东济宁抗生素厂的青霉素、链霉素、土霉素、洁霉素和麦迪霉素的单项或混合废渣液进行了处理研究。 结果表明，土霉素废渣液不适合厌氧消化处理，而青霉素、链霉素、麦迪霉素的废渣液可能由于对应抗生素半衰期短，处理效果较好 COD 去除率超过 70%，沼气中甲烷含量为 60%。 许建宁等研究了土霉素药渣直接作为动物的饲料蛋白对动物的影响， 小鼠的急性、亚急性毒性试验、骨髓多染性红细胞微核检测、精子畸形实验、鼠伤寒沙门氏菌 /Ames 试验，表明该菌渣无毒、不致癌 [15]。 另外，部分学者认为从抗生素发酵废渣中回收高附加值产品是一个很有前景的资源化方向。 张照明等人将壳聚糖含量占细胞干重的 10%~15%的青霉素废菌丝体为原材料，经加碱破碎、压滤沉淀、脱乙酰、酸提取等工艺生产壳聚糖或提取麦角固醇，东营市东辰集团对此想技术与北京化工大学合作进行了工业试验装置，还获得了国家专利 [ 16]。 李振亚等人则利用热碱法从青霉素废弃菌丝体中提取优质蛋白质，回收率可高达到 %，可以资源化用作动物饲料或饲料添加剂 [ 17]。 目前该项技术然而这些研究方法都囿于技术和经济现状，只能进行实验室研究，得不到工业化应用。 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 6 总之 由于现行的菌丝回收处置办法，管理比较混乱， 监测技术手段落后，加之将抗生素残余降解需要耗费大量的人力、物力和财力， 一些私营企业 仍然直接将菌丝 制成 饲料或饲料添加剂， 使产生的菌渣 存在许多环境安全隐患。 抗生素菌渣的危害 菌渣中抗生素经过饲料化、资源化、干化等一系列的处理处置过程，可能矿化为无机化合物，可能残留在资源化产品中或者转化成为其他的活性物质重新进入环境，若处置不 当会直接或间接得对环境产生毒害作用。 由于抗生素的作用对象是细胞，作用机制可能是 抑制 细胞壁 的形成 、 破坏细胞膜的结构 、干扰蛋白质和核酸的合成，来杀死有害微生物，因此抗生素对其他的生物也会存在一定的环境风险，尤其是 当 Radtke and Gist(1989)从污水污泥中分离出耐抗生素菌， Neu (1992)报道微生物对现存的大部分抗生素都有抗性后 [ 18]，越来越多的社会焦点就转向了抗生素。 抗生素的环境危害主要是对通过食物链影响环境生态系统，并传播抗性基因。 对环境生态系统的影响 抗生素进入生物体后，只有很少部分经过代谢反应生成无活性的产物，大部分的抗生素以原形或其他有毒形式排出体外。 （ 1）对环境中微生物和动物的影响 Backhaus 等（ 1999）通过费氏弧菌的长期生物发光抑制试验，盐酸四环素对该细菌的毒性最强，其 EC90、 EC50、 EC10 分别为 、 、[19]。 研究经常通过测定土壤微生物呼吸和磷酸酶活性来评价土壤微生物活性。 Feng Liu 等（ 2020） 发现四环素以及泰乐菌素（常和四环素联合使用）等抗生素 对土壤微生物呼吸又很少的影响，统计显示只在高浓度水平下 土壤微生物呼吸和磷酸酶活性 有明显的变化 [20]。 辜雪冬等的四环素的蓄积性试验表明，中、高剂量组鸡死亡率 20%，低剂量组鸡死亡率 10%。 试验组的谷草转氨酶和碱性磷酸酶比对照组高。 家禽早期癌变血清生化指标甲胎抗原 (CAFD)和癌胚抗原 (CEA)阴性，四环素无致癌性。 试验低剂量组（ 100 mg/kg）、中剂量组（ 200 mg/kg）、高剂量组（浓度梯度法至 1000 mg/kg）肌肉的残留量最低，检测结果分别为 、。 超过了农业部颁布的无公害畜禽食品标准 NY50342020 所规定的四环素 [21]。 （ 2）对水生生物系统和植物的影响 哈尔滨工业大学工学硕士学位论文 7 大多数投加到水体中兽药抗生素不能被目标有机体完全吸收，通过排泄进入环境中去。 一旦进入环境，这些化合物会污染周围沼泽地敏感的生态系统。 不仅仅是禁用的抗生素 （如氯霉素），还有经授权的抗生素对野生微生物和海藻有潜在的毒性。 主要成果是抗生素大量使用导致抗药细菌的增殖。 尤其是由于它们对生态系统的负面影响，几种抗生素被归类为污染物如甲氧苄氨嘧啶、红霉素、林可霉素、磺胺甲恶唑。 Soparat Yudthavorasit（ 2020）等研究了越南沼泽地区的虾厂常使用的抗生素对生态系统的影响，总结了滥用抗生素带来的一系列环境问题，红树林沼泽地的减少是主要的虾厂环境问题之一。 这些潜在的环境影响，诸如海藻生产的减少，水 沉积物界面溶解物的消耗、沉积物的有机物丰富、用来控制虾疾病 的化学物的潜在毒性影响也是需要考虑的。 证据充分显示越南沿岸湿地的泥土和沉积物中抗生素会累积，这对当地沼泽生态系统有很大的风险。 因此，研究池塘中抗生素残渣在周围环境中的转移和归趋是很有必要的 [22]。 Wollenberger 等（ 2020） [23]研究了 9 种常用的抗生素对淡水动物大型溞的急性和慢性毒性，结果表明这些抗生素或多或少对水环境都有潜在环境风险。 例如大环内酯类抗生素对水蚤和鱼的毒性作用较大，并且很多抗菌素药物都对蓝绿藻细菌很敏感。 四环素、磺胺类药物对水蚤的生殖效应（ EC50）为5~50mg/L。 抗生素会 随动物的粪便、农药、灌溉用水和肥料的施入对农田系统中的动植物的生长发育产生各种影响。 对磺胺类药物，大米的 EC50 值少于300mg/kg，黄瓜的 EC50值超过 300mg/kg。 鲍艳宇 [24]通过四环素、金霉素和土霉素在水溶液和土壤（褐土）中对小麦种子萌发实验研究此类抗生素的生态毒性和污染特性。 在水溶液介质中低浓度条件下，当 3 种四环素类抗生素的浓度在 0～ 1mg/kg 时，均能对小麦根伸长、芽伸长以及发芽率产生明显的促进作用。 在（ ～ 300 mg/kg）的浓度范围内，小麦的根伸长抑制率均随着 3 种抗生素浓度的增加 呈现上升趋势。 在水溶液中，小麦对四环素、金霉素和土霉素的 IC10 值分别为 、 和 ，而在土壤中四环素和土霉素的IC10 分别增加至 ，。 （ 3）对人体健康的影响 抗生素主要通过医用抗生素及含抗生素残留的 畜禽等食品动物 和植物进入人体。 目前我国已经是抗生素滥用最严重的国家，“人均年挂 8 瓶水”，据2020 年的一项合理用药调查显示我国人均年消费抗生素量在 138 克左右，是美国人的 10 倍。 而真正需要使用抗生素治疗疾病的病人还不到 20%。 哈。