紫杉醇提纯产业化工程建设项目可行性研究报告(编辑修改稿)

紫杉醇提纯产业化工程建设项目可行性研究报告(编辑修改稿)内容摘要：

研究： 18 对紫杉醇粗制品进行脱糖处理，以提高粗制品的紫杉醇含量。 一般认为，紫杉醇的合成部位是嫩芽、枝叶或根、茎等，而储存部位是树皮。 一方面非水溶性的紫杉醇要从合成部位转到树皮中，必须要结合一个水溶性的基团（糖基），才能实现这一转运过程；另一方面，在红豆杉中不但存在非水溶性的紫杉醇，而且也存在糖基化束缚态的水溶性紫杉醇。 如果进行脱糖处理，则水溶性的糖基化紫杉醇就会转化为非水溶性的紫杉醇，避免了 糖基化紫杉醇在萃取过程中可能进入水相而损失，使得自由态和糖化束缚态的紫杉醇几乎同时都能得到有效的提取。 采用新型的组合萃取剂和搅拌技术，提高紫杉醇粗制品的萃取率。 通过氧化反应，改变紫杉醇伴生物三尖杉磷碱 C13 测链末端的烯键结构，提高伴生物之间的极性差别，为后续分离打下基础。 采用先进的多级分离技术。 先以人工种植红豆杉的树枝、树叶、树皮为原料，经凉干、粉碎后，进行初级萃取，脱糖处理，再次级萃取制得粗制品紫杉醇，然后用闪蒸色谱柱提纯制得低纯品紫杉醇，最后用制备型高压液相色谱纯化制得高纯品紫杉醇。 在色谱分离中采用多元低毒性的组合溶剂和多级淋洗 19 技术，并实现循环回收。 通过实验，经化学氧化后的三尖杉宁碱及其他副产品，虽然结构有所改变，但比通过其他工艺提纯得到的副产品更有利于合成其他产品。 高纯度紫杉醇提纯技术目前已完成中试并投入使用。 其工艺简单、易分离去除紫杉醇的伴生物，产品纯度和得率高，生产成本低，并且溶剂和试剂可回收利用，无污染，实现了清洁化生产，该项技术对合理开发利用种植的红豆杉开辟了道路，适用于人工种植红豆杉提取紫杉醇的工业化生产。 经教育部组织专家鉴定，认为该项技术达国内领先、国际先进水平。 第四章 建设方案、建设规模 第一节 建设方案 为进一步推行无公害生产模式，使南方红豆杉种植基地符合 GAP 要求，紫杉醇提纯加工生产线（ %纯度的生产线）符合 GMP 标准要求，实现全过程技术监控和建立质量检测体系。 在国家施行 GAP 认证制度后，原料基地建设能通过 GAP认证，达到高技术性、规范性、示范性、可操作性和高效益的目的。 本项目建设方案如下： 一、原料基地 原料基地建设的指导思想：一是根据南方红豆杉幼苗和 20 幼林阶段耐阴，成林后喜生于肥沃、湿润、土壤中性、微酸性或酸性的耕地、山坡、山腰、山谷的生物学特性 ，充分考虑红豆杉产地环境，选择土壤、大气、水质无污染的区域（明溪境内几乎全范围适宜）作为种植基地，规划安排在明溪到三明沿线的五个乡镇进行种植，以达到集中连片、规模种植，便于技术指导和规范管理；二是在种质资源方面，考虑南方红豆杉种植适应性，主要是以明溪县境内的天然红豆杉种子为繁殖材料，采用先进的层积变温催芽处理技术，有效地解决了红豆杉种子休眠当年发芽率低的关键问题。 为了达到南方红豆杉定向培育、速生丰产的要求，其具体方案是： 1．良种选育：通过不同海拔、不同地理种源试验，筛选生长力高，适应性强，紫杉醇含量高的优 良种源。 2．壮苗培育：从种子处理、育苗密度、水肥管理、土壤条件、透光要求、病虫害防治等技术方面强化管理，特别是通过层积变温催芽处理技术和无性繁育技术，以提高种子的发芽率和苗木的生产速率，降低苗木的成本，确保基地建设的苗木需要。 3．基地选择：应选择土壤肥沃、中性偏酸、给水排水良好、交通便利、适应农机耕作的连片耕地和山地；在基地种植过程中，首先对土壤的自然肥力即土壤成土过程的肥力进行考察，然后对耕作熟化过程中产生的肥力即人为肥力进行调控，保持稳定的生产能力。 同时对土壤环境质量进行评价， 21 包括基地土壤环境特征、 土壤背景值、主要污染源、污染物等内容，重点是土壤污染物残留量现状、预测，并采取预防措施。 4．大田移栽的技术措施：采取整畦移栽方式，每亩定植1500株，株行距 ，并搭盖遮阳物，每年抚育锄草 8次，并加强田间管理、病虫害防治等措施。 5．种植以“底肥为主，追肥为辅”，经营管理过程中，考虑红豆杉的生物特性、营养生理、土壤供肥特性，进行科学施肥，按要求只使用《生产绿色食品的肥料使用准则》 至 《生产绿色食品的农药使用准则》，同时，探讨采用生物肥料和生 物农药。 在条件成熟情况下，研究开发“红豆杉生产专用肥料”，以确保紫杉醇提纯原料的“安全、高效、稳定、可控”。 二、紫杉醇工业化生产 本工程已根据国家 GMP 标准筹建厂房，目前 3050%含量紫杉醇提纯生产线已完成并投入生产，年内将建立 1%紫杉醇生产线，以充分利用当地丰富的红豆杉资源，明年 6 月底将引进含量≥ %紫杉醇生产线，并申报 GMP论证。 1．以人工红豆杉的树枝、树叶、树皮为原料，采用常规方法浸提萃取得 1%紫杉醇浸膏； 1%紫杉醇浸膏内含紫杉醇、紫杉素、巴苦丁、三尖杉宁碱， 10碱去乙酰巴卡丁Ⅲ（ 10DABⅢ）、巴卡丁Ⅲ等，系抗癌有效成份，或合成紫杉醇的化学中 22 间体。 2．用氧化法对紫杉醇浸膏伴生物三尖杉宁碱等杂质进行氧化，改变杂质结构性质，提高伴生物之间的极性差别。 3．采用 Flash 中压正相色谱柱，以正已烷、乙酸乙酯为洗脱液，制得纯度 9598%的紫杉醇。 4．使用 HPLC 方法，对 9598%的紫杉醇再纯化到%的紫杉醇。 第二节 建设规模 一、人工红豆杉工业原料基地建设 建立 120 亩高标准种苗繁育基地，年产合格种苗 300 万株以上；建立 6000 亩高度集约经营管理的南方红豆 杉人工种植工业原料生产基地（不含林业部门完成的山地造林）。 种苗基地以明溪县绿色生态研究所和县苗圃为主，完善配套设施，加强红豆杉优良品种的选育和改良，为人工大规模种植红豆杉提供充足的种苗来源。 原料基地沿省道 206 线在夏阳、沙溪乡、瀚仙镇、城关镇、城关乡、盖洋镇，选择土壤肥沃、中性偏酸、给排水良好的连片的连片耕地、旱地，每年人工种植红豆杉 2020 亩，三年建成 6000 亩高度集约经营管理的人工红豆杉工业原料基地。 基地建设拟采取二种方法：一是“红豆杉公司”投资，向农民租地建立 600 亩的高 23 标准示范基地。 二是以“公司带 农户”的方式，由公司统一供应苗木，统一技术指导，产品统一定价收购。 农户出地，以投工投劳及相应的资金生产，建立大田 5400 亩的红豆杉工业原料生产基地。 在规划种植基地的同时，聘请有关专家重点对乡镇农业技术人员和种植大户进行 GAP 培训，让他们了解 GAP，掌握红豆杉种植的产地环境生态要求、种植操作规程。 根据红豆杉生物特性，确定施肥种类、时间和数量，做到以有机肥为主，化肥为辅。 同时坚持“最大持续产量”原则，进行轮采与封育，以利生物的繁衍和更新，并统一规定红豆杉采集的时间及包装、运输与贮藏的标准，以确保 6000 亩种植 面积的落实，达到高产、优质、高效的目的。 二、紫杉醇工业化生产建设 由福建省明溪县南方红豆杉产业有限公司引进上海复旦大学紫杉新技术有限公司先进的紫杉醇提纯技术，选购国内外先进的设备，在明溪县城关建立一座现代化、高科技的紫杉醇提纯加工企业，年产含量 3050%的粗制品紫杉醇 600 公斤，含量≥ %的高纯度紫杉醇精品 90公斤。 第五章 建厂条件和厂址方案 第一节 建厂条件 一、地理位置 24 明溪县南方红豆杉产业有限公司选址为原明溪县制材厂址。 该厂址地处县城关，距县城中心 公里，交通方便。 企业附近无大 量居民区。 因原制材厂破产，其闲置厂房、场地及公用设施由公司购进并出资改造利用。 二、厂址概况 该厂址占地 亩，其周边相关位置：原厂区中可利用建筑物四座：包括工艺车间、薄板车间、锯材车间、锅炉房、煤棚、原木堆场。 厂区周边的零星建（构）筑物拟拆除，种植红豆杉，扩大绿化用地。 三、气象条件 明溪县位于福建省西北部，武夷山东南侧支脉，海拔300800M，属中亚热带季风气候，温和湿润，雨量充沛，水源条件优越。 1．气温 年平均气温： ℃ 最热月平均气温： ℃（ 7月） 最冷月平均 气温： ℃（ 1月） 极端最高气温： ℃ 极端最低气温 ℃ 2．日照 全年日照时数： 3．霜、雾日数 25 无霜期： 227269天 年平均雾日： 36 天 四、工程地质 本工程为利用旧厂房改造，目前尚未作地质勘察，从现场踏勘了解到：该地分三个阶梯形构成。 主要为山坡地，工程地质条件尚好，详细资料厂方应进行工程地质勘察提供。 五、地震烈度 根据：“中国地震烈度区划图（ 1990）”，该厂区地震基本烈度为Ⅵ度。 第二节 厂址方案 本工程用地是先期选定并经 公司各股东认可的。 该厂址四周无污染，空气洁净新鲜、环境优雅，公用工程设施可在利用原有设施基础上进行扩建改造和配套利用，做到节省投资，快速上马、早创效益，缩短还贷期。 因此，建设条件和厂址方案均是可行的。 第六章 原、辅材料及燃料供应 一、原材料单耗（ 1 公斤 %紫杉醇消耗为基础） 主 要 原 材 料 及 燃 料 消 耗 表 26 序号 原材料名称 单 位 消耗量 备 注 1 人工红豆杉原料 吨 有机溶剂 吨 30 固定柱 支 50 二、原材料及包装材料供应 明溪县在中 国植被区划中属亚热带常绿阔叶林区，全县乔、灌、草植物资源有 1059 个种，是马尾松、杉木、毛竹、南方豆红杉等树种的中心产区之一。 1999 年通过珍稀野生植物资源调查，全县有 19 个属国家重点保护树种，其中国家一级保护珍稀树种南方红豆杉约 2万株，挂牌保护的有 429 株，为发展人工红豆杉种植基地提供了丰富的种质资源。 在余能建专家的指导下，该县已成功营造人工红豆杉林3000多亩，长势良好。 一年生幼林平均树高 56CM，平均抽高38CM，平均地径达 ，其生长量均大大高于目前国内其他地区。 三年苗木即可采集利用。 以每亩 1500 株计算，三年期苗木样量为 吨 /亩 (生物量 )。 每公斤 %紫杉醇单耗红豆杉生物量 35 吨。 项目建成正式投产后，每年需 3000 亩的红豆杉林供应原料。 明溪县委、县政府高度重视红豆杉开发项目，已将该项目列为县 2020 年及“十五”计划的农业重点开发项目，并成立红豆杉开发领导小组，负责开发种植南方红豆杉工业原料基地。 基地建设内容：（ 1）建立 250 亩高标准的种苗圃，年产合格苗 800 万株以上；（ 2）建立 2 万亩高度集约经营管理 27 的大田人工栽培南方红豆杉工业原料生产基地，同时在现有人工林中套种红豆杉苗 3 万亩。 基地建设拟采用三种经营模式：（ 1）公司直接投资，向农民租地建设高标准基地示范区；（ 2）公司带农户，由公司统一供应苗木，统一技术指导，统一定价收购。 农户出地，以投工投劳及相应的资金培育基地；（ 3）以林业科技中心为主体，争取上级林业部（市、省及国家林业局）的资金扶持，加快基地发展。 原辅材料中的有机溶剂可立足于省内，或从邻省采购解决。 包装材料 与包装物可与有关供应厂家订立长期供货合同，但供应厂家必须持有药用包装材料合格证。 第七章 设计方案 第一节 总图运输 一、总平面布置 1．布置原则 本着“适用、经济、美观”的设计指导思想，努力创造一个和谐的生产与生活环境，把企业建成一个有利生产、方便生活、环境优美的现代化“花园式”工厂，设计中应遵循 28 如下原则： （ 1）在遵守国家各类防火、卫生、安全和劳动保护等有关规范的前提下，因地制宜，合理布局，力求做到区域功能明确，工艺流程顺畅便捷，减少能耗，节约用地。 （ 2）因地制宜，统筹 安排，一次性规划到位，分步实施建设，最大限度地节约投资。 （ 3）实行人流、货流分行、避免交叉影响。 （ 4）留有足够的弹性，使项目在今后实施过程中具有灵活性和可操作性。 （ 5）充分利用厂区边角宜地尽可能扩大绿化面积，为企业创造一个良好的生产环境和舒适的工作、生活空间。 2．厂区布置 从本工程全局出发，厂区布置既要求在短时间内建成投入生产，又要考虑企业今后发展的可持续性，做到能够边实施，边发展，逐步完善，最终形成一个高品位、高质量、现代化的高新科技企业。 本工程改造方案：原三层的工艺车间改造成为生产主车间，作为 提取阗合成紫杉醇场地，原薄板车间改造成为红豆杉处理后仓库，原锯材车间做为红豆杉生物量处理车间，原木堆场做为红豆杉生物量收购、晾干场地。 厂前区是对外联络、树立公司良好形象的重要窗口，要求具有较好的空间视野和便利的对外交通条件。 因此，除合理的布局外，设计中 29 应考虑建筑物的造型和立面效果，以厂牌为中心，配以水下彩色射灯的喷水池及环池花圃、旗杆及绿化小品，结合纵深大片绿化场地，体现庄严气派、典雅大方，令人赏心悦目。 厂区设二个大门，一个作为人流大门（西侧），一个作为货流大门（东侧），确保厂区内部人流、物流分行。 既保障 安全生产和洁净环境，又便于货物运输和人员进出便利。 上述布置后，基本上做到街区分明，功能突出，流程顺畅，管线短捷。 二、交通组织 厂区的交通组织是人、物分流，各行其道、避免彼此交叉和干扰。 厂区道路设计为水泥混凝土路面，采用城市型道路路面结构形式。 路网由车道与人行道结合，呈环状布置，既满足生产运输需要，又能符合消防要求。 道路转弯半径 6M、 9M。 三、绿化 在满足功能需要的前提下，搞好厂区的景观和绿化。 在各建筑之间规划作为绿地，沿围墙、道路种植红豆杉，营造舒适的视觉效果，树立良好的企业形象。 第二节 工艺技 术方案选择 一、原料路线确定的原则和依据 紫杉醇属细胞毒类化合物，能促使微量蛋白二聚体构成微管，对迅速分裂的肿瘤细胞能充分抑制其纺锤体的解聚， 30 促进细胞微量的构成和体外组装，阻止细胞的有效分裂，从而起到抑制癌细胞生长，直至其死亡，且不影响 DNA、 RNA 和蛋白质的合成。 紫杉醇的化学名称： 5b， 20环氧 1， 2a， 4， 7b， 10b，13a六羟基紫杉烷 11 烯 9 羧 4， 10二乙酸酯 2乙甲酸酯13[（ 2′ R， 3′ R） N苯甲酰 3苯基异丝氨酸酶 ]。 分子式（结构式）： 分子量： 纯净紫杉醇不溶于水，全白色结晶状粉末。 1971年美国首先从太。