新药临床药理研究与评价培训讲义(编辑修改稿)

新药临床药理研究与评价培训讲义(编辑修改稿)内容摘要：

• 研究用药品 符合 GMP要求 •国家药品临床研究基地内进行 • 临床研究计划 经伦理委员会批准 •知情同意书 Ⅰ 期临床试验 初步的临床药理学和人体安全性评价试验，包括人体耐受性和药动学研究，为制定给药方案提供依据。 Ⅰ 期临床试验 受 试 者 一般为健康志愿者，必要时选患者如抗癌药等。 试验条件 有条件的临床药理研究单位，有经验的临床药理医师。 研 究 者 充分认识、估计可能出现的不良反应，作好急救准备。 耐受性试验 试验分组  组数视药物毒性大小和研究者经验而定  从最小剂量到最大剂量之间分若干组  每组 6 ～ 8人  同一受试者不得进行剂量递增化连续性试验 Ⅰ 期临床试验 耐受性试验 最小初试剂量  根据 ED50、 LD50长毒剂量及药动学参数确定 一般：同类药物临床治疗量的 1/10。  敏感动物 LD50的 1/600(按体重计 ), 最小有效量的 1/60(按体重计 )  大动物 (狗 )最大耐受量的 1/5 ～ 1/3(按体表面积计 )。 Ⅰ 期临床试验 耐受性试验 最大试验剂量  同类药物临床单次应用的最大剂量，若仍无反应时，亦应结束试验。  剂量增至出现第一个轻微反应时，虽未达最大剂量，也要结束试验。 Ⅰ 期临床试验 药动学研究  给药剂量 选择经耐受性试验证明无明显 副作用的剂量，一般选３个剂量组，每组 6～10名  给药途径 与 Ⅱ 期临床相一致 若为口服，需观察空腹及饮食对药物吸收的影响  给药次数 包括单剂量和多剂量用药，多剂量需连续用药 7天 Ⅰ 期临床试验 药物浓度分析方法  灵 敏 度 (sensitivity)：用定量限 (limit of quantitation,LOQ)表 示，能测出３～ 5t1/2 或 1/20 ～1/10 Cmax的药物浓度。  准 确 度 (accuracy)： 用回收率表示，要求高、中、低三个浓度在 85 %～ 115％范围内。 Ⅰ 期临床试验 药物浓度分析方法  精 密 度（ precision）： 用日内差、日间差 (RSD) 表示， RSD=SD/x 100%,要求 RSD＜ 15％， 在 LOQ附近可 RSD＜ 20%  特 异 性（ specificity）： 证明所测物质为原形 药物或活性代谢产物  标准曲线： 应覆盖整个待测浓度范围，不得外推， 一般由 5～ 8个浓度成 ， r＞ （ 色谱 法）或 （生物法） Ⅰ 期临床试验 总结报告  每个受试者血药浓度一时间数据  每个受试者血药浓度一时间曲线  每个受试者药动学号数 Kα 、 K、 Cmax 、Tmax、 Vd、 t1/2 、 AUC  提出 Ⅱ 期临床的用药方案 Ⅰ 期临床试验 Ⅱ 期临床试验 治疗作用的初步评价阶段 目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为 Ⅲ 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。  研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 受试者为病人，试验组与对照组各 100例。 试验应在严密监测的条件下进行。 临床试验设计原则 四性原则： 代表性、重复性、随机性、合理性、 4RS原则  代表性 （ representativeness）： 指样本的抽样应符合 总体规律。  重复性 （ replication）： 要求试验结果。