新版gmp实施中技术性问题答疑500题(编辑修改稿)

新版gmp实施中技术性问题答疑500题(编辑修改稿)内容摘要：

09 第253页，通常约在712帕。 企业可根据风险的大小自己作适当调整。 78. 无菌检查是否仍需按灭菌柜次取样，每批取20袋。 国家局网站上发布的“药品GMP问答（一）”中提到：“同一批产品经多个设备或同一个设备分次灭菌的，企业可根据风险评估（如灭菌工艺，灭菌方式等）的结果，确定从各个/次灭菌设备中抽样的数量（可以少于20个样品）。 但每批产品用于无菌检查的样品数量不得少于《中国药典》无菌检查附录中规定的数量，无菌检查按批进行即可，不必按每个灭菌柜次单独进行。 ”(TZ222(四) 答：对国家局网站上发布意见的理解：1）取样包括最冷点的位置，每个柜的取样数可少于20个单元；2）由于企业可能用二种大小不同的灭菌柜灭菌产品，如灭菌条件及Fo等相同，则基本可按装载的比例数分配样品，合计取样数符合药典要求。 79. 新建的生产线，可以生产同一品种的多个规格的产品，在申请GMP认证试生产时，是否每个规格都需要各生产三个批次，还是只需要生产最大（最小）的一个规格即可。 (TZ、QT) 答：确切要求请与主管部门联系。 据悉，是正式生产线生产的产品，没有全批次量的要求。 80. 空气阻断方法中，地面上漏斗状地漏不排水时是否要加盖或直接加一个阀门，不排水时关闭，防止地下水管中的气体冲出。 (TZ5FL29) 答：不需要，因为排水管路是有一个水封的，这个水封大体有2000帕的压力，下水道的气体要克服这个阻力才能冲出。 如果有水冲出，说明可能存在二方面的问题：一是设计/安装问题，设计不合理，管径太小，倾斜度不够，或不方便维护；另一个问题是管路长期使用，堵了，缺乏必要的维护。 81. 大输液生产中使用的活性碳称量，老厂改造时可如何来做。 是否一定要采用“负压称量”装置。 (TZ52) 答：你将大量的活性炭加到了产品之中几百克至数公斤不等，此同时，你却又为极微量（若干毫克或更小）的同一物料担心，请问，从临床角度看，活性炭有何生物活性。 如是其它活性药物，这倒可以理解，负压称量所解决的，无非是表面的“不雅观”。 这并不是说，称量不要有防止污染的措施，除尘是有益的。 重要的问题是要设法改进工艺，从处方中去除活性炭，欧美不认可需要加活性炭的主药，加活性炭，说明原料质量不过关，GMP不认可使用不过质量关的物料。 82. 在原有的厂房中，空调系统采用回风墙设计，如何进行清洁以保证污染及交叉污染。 是否必须改为回风管设计，如何进行清洁消毒。 (TZ53) 答：请注意，回风墙的设计并不必然带来交叉污染的风险，问题的提法本身反映了思路上的偏差。 回风墙是一种节约空间的做法，不可简单否认。 采用回风管的设计，也是可以的，这由企业与设计单位讨论确定。 有一点还要请注意，排污管路中有各种污染及微生物，它造成交叉污染的风险了吗。 那么回风管怎么又会造成交叉污染的风险呢。 难道送风停了，或回风机停了。 至于清洁，清洁只可能是风口附近，清洁时，是不允许生产产品的，这不应成为污染风险的理由。 83. 捕尘除尘系统采用中央集中式，同时车间内也有安排独立式捕尘除尘机，但中央式除尘机在分布到各房间的管路如何清洗。 如何防止污染及交叉污染（反流）。 如何验证。 ](TZ53) 答：这个问题与上一个问题原则相同，难理解的是为什么不从系统的工作原理上去考虑问题，负压怎么能将管中可能的残留物吹到你生产的产品上去。 84. 工艺参数是一个范围，做工艺验证时，要覆盖整个参数范围还是参数范围中的一个点（通常是中值）。 (TZ138) 答：确切点讲，应在研发阶段确立设计空间，工艺验证过程中，只要在设计空间以内，均可认可。 但为了挑战苛刻条件，不一定取中间值，而是要取有挑战意义的工艺条件，温度、压力、时间等等，要用这种思维方式去考虑验证方案。 85. 从普通区进入D、C级，是只能加衣服不能脱衣服，还是都可以（如普通区工作服+洁净服；先脱普通区工作服，再穿洁净服）。 (TZ34) 答：即使有总更，从普通区进入D、C级，不脱外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留内衣），至少没有普遍适用性，不主张采用此方法。 86. 取样人员要经过授权，应采取怎样的方式来进行授权比较合适。 （TZ12） 答：所谓授权，就是正式批准的概念。 可通过培训，使取样员懂得相关规则，并能在实践中应用。 通过理论（问答、考试）和实践（看其操作），如符合要求，由质量部门批准即可。 87. 对温度和湿度的要求，产品和工艺不要求在1826度，相对湿度在45%65%的范围，如果企业根据产品和工艺自定一个范围，是否需进行验证来确认。 如果就定为1826度，相对湿度45%65%，还需不需要验证。 （TZ48） 答：对这个条款提问题的单位很多，有时，短期（如一年中有一周的中午）实际超过26℃实际达28℃也是可接受的，做SIP时，温度超过也是允许的，因此时实际没有生产操作。 88. 经改造和重大维修的设备应当进行再确认，如何界定重大维修。 （TZ81） 答：对工艺参数和产品质量起重要影响设备的维修或改造，则可以“重大维修”论处，具体如何掌握，还是要根据企业实际情况确定。 89. 每个品种的每个批量需有明确的工艺规程，是否需对每个批量分别进行验证。 (TZ140(五) 答：需遵循具体问题具体分析的原则，一个工艺规程可能包括处方相同、浓度不同及相同包装规格等情况，以简化文件，验证试验的设计，也可作适当的调整，不要简单地说工艺验证中，“每个品种的不同规格，均须三批全量验证”。 90. C级区设备排水的air break形式。 如果用培训材料中的A形式，漏斗敞开对房间环境有影响，如果将漏斗用盖密封，又不好检查。 (TZ5FL29)答：这是一种很通用的做法，在国际标准ASME和BPE中收载，房间保持正压，漏斗以下有水封，请问漏斗对房间有什么影响。 不会有不良影响。 可从国际标准中找相关内容，加深理解。 91. 中间产品的储存期限的验证应如何开展。 考察项目至少包括哪些。 是否需分具体品种进行验证或者可以按剂型进行验证。 （TZ13FL220） 答：题目比较原则，应由企业遵循具体问题具体分析的原则处理。 92. 验证是否都应做风险管理评估、分析和管理。 (TZ138) 答：话应当这么说：通过风险评估，决定要验证的系统、重点、项目、可接受标准、方法等，然后制订验证方案，实施验证。 93. 05条：物料产品运输应满足其质量要求，对运输有特殊要求的，应进行确认。 问题：1）对于物料的运输条件是否由供方提供资料，是否可通过质量协议等要求管控。 （TZ105） 答：由企业根据自己的情况与供货商商定，不排除质量协议 95. 产品说明书中规定了储存条件，如避光、低温（如28℃以下储存）等，是否要求其生产条件也应当与这个要求保持一致。 （TZ42） 答：不需要，因为产品加工的时间很短，而成品的储存期却很长。 况且，储存条件要经过加速及常规储存条件的考察，才能最终确定。 可以冻干产品为例来说明，产品要求避光、低温，实际生产时，药液是在常温下配制的，经除菌过滤以后，即进入冷冻干燥阶段，温度低时，可达零下50℃，此后温度稍升高，在高真空下一次干燥，再进入二次干燥阶段，温度基本是常温了。 这些生产条件，与产品长期储存条件完全不同。 96. 无菌原料的取样室按2010版GMP是宜设置在无菌注射剂车间，还是应单独在仓库设置。 （TZ62） 答：可根据企业的实际情况来定，我国规范通则第六十二条通常应当有单独的物料取样区。 取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。 如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。 并没有必须设在库房的规定。 据悉：有人认为必须单独设置在仓库，建立独立的人流、物流，取样工具、容器与无菌工衣则从车间B+A环境下密封后转运到仓库。 例：XX药业公司的粉针剂（头孢）车间在国家GMP认证检查过程中要求头孢无菌原料取样室必须设置在仓库，否则不予发证。 企业认为：上述观点不符合规范的条款，取样间设置在粉针剂车间内部B+A环境下更为合理，因为它们的无菌取样，约每个月只取12次样品，取样间利用率极低。 而且无菌原料所需工具、容器、无菌工衣均在车间B+A环境，需要转运至库房，取样间HVAC运行成本大大增加，操作及污染风险也大为增加，如放在车间，既经济，又合理，而且符合规范六十二条的要求。 还有一种意见认为，取样间设在生产区，就是允许未经检验合格的产品放在生产区，有混淆及差错的风险，不符合GMP。 这种担心是不必要的，因为取样间是QA/QC管理的，可在生产区设单独的区域，房间还可上锁，另可规定其它管理措施，使生产人员无法接触取样间的物料。 97. 制剂企业所使用的原辅料的持续性稳定性考察如何执行。 （TZ231） 答：我国规范有多个条款更提到了稳定性考察，但均是制剂/成品的范畴。 制剂企业所用的原辅料在定期的工艺验证中，已进行了3批的稳定性考察。 新药、仿制药首次生产的前三批工艺验证所涉及的原辅料与制剂应进行稳定性考察。 在投入正常生产运行后，没有必要对原辅料作稳定性考察。 有人认为：制剂企业所用的原辅料也应每年进行持续性稳定性考察。 这样做没有法规及科学的依据，而且大大加重了企业的负担。 98. 注射用水的用水点，一定都要加换热器冷却吗。 （TZ99） 答：这要根据设备及工艺要求来定，没有必要都安装。 通常LVP或SVP等，只有少数使用点需要。 请参考ISPE第4卷《蒸汽及水系统》。 99. 称量间如何设置，才能保证不污染其他区域。 (TZ53) 答：这类措施，以示例形式加以说明：整个房间相对负压，通常设单独的HVAC机组，有A级送风，同时侧面设工艺除尘等。 送风不宜过大，不得影响称量的准确性。 100. 2010版GMP第110条中：“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。 ”执行中，适用的方法有哪几种。 (TZ110) 答：条款的本意是对每一包装进行鉴别试验，避免差错，欧盟对此有专门的规定（见欧盟GMP附录）。 具体方法，可取拉曼光谱法，也可取化学、仪器法进行鉴别。 拉曼光谱适用于有机化合物。 101. 产品单批量很小，最终采用针头滤器过滤，需对针头滤器做那些验证。 或用其他方式解决最终除菌的问题。 （QT) 答：我们不知道产品的特性，也不了解产品对过滤器的适应性条件，如有效过滤面积有多大，药液的生物负荷情况如何等。 但可提一原则标准：除菌过滤器应能达到7个对数单位下降的水平，即LRV＞7。 其它过细的技术性问题无法以简答形式解决。 102. 产品质量回顾分析中可以提出再验证，设备再确认如何体现。 (TZ226(十一） 答：设备再确认的概念只是按设备说明书的要求，对设备的系统检查，设备功能不好或有大的变化，当然数据就不可靠了，这适用于制粒、干燥、混合、压片、胶囊填充等等 HVAC系统中高效过滤器的检漏也属于再确认的范围 再验证基本则只局限于灭菌柜及灭菌程序/工艺；水系统通常都只需要进行年度数据分析回顾，看是否稳定在受控范围。 103. 新版GMP要求每个生产批量均有经企业批准的工艺规程，是否将小试、中试和大生产的所有生产批量的工艺规程都单独制定吗。 （TZ168） “每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。 工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据”， （1）配制量批与批之间存在差异，会出现批批做工艺验证的情况，可否将工艺验证进行为一定配制量范围内的验证。 （2）车间在日常生产时出现的配制量只要在这范围内，可否不用再次进行工艺验证。 （比如只进行最大量和最小量验证） 答：在欧美是这样的，他们的审批主要是研发和放大，并不在后道的大生产上。 目前，我们国内可不这样掌握，只要在生产设备上做就行了，也不需要全批量，因为我们生产的几乎全是仿制品。 我们不需要将小试及中试去做单独的工艺规程，因为小试和中试的不确定因素很多，根本不现实，也不必要，欧美也没有这种要求（他们要求的详细的总结材料）。 （1）将工艺验证作为一定配制量范围内的验证是合理的。 不需要因批次量有点小变化就要求做验证并要求稳定性考察。 （2）一般最大及半批量是比较现实的，但这取决于工艺的复杂程度，不要说死了。 我一直将它比喻成解方程的概念，不是四则运算。 我们提问题总是从四则运算的高度和母版上去下功夫，思路不对。 104. 关键设备与主要设备的区别。 （TZ82） 答：这要看对质量的影响程度了，按影响大小排列。 这需要根据工艺和设备的知识来判别。 但总体说来，这二种设备对质量都有较大影响。 105. 新版GMP要求加入印刷包装材料的实样或复制品，如果加这个包材经常变更，那么工艺规程也要经常修改。 可以不修改工艺规程吗。 （TZ108（八） 答：可在工艺规程的变更中说明一下，不需要重新将工艺规程打印一遍。 106. “应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 ” 咨询采取何措施，如何实施。 （TZ198）答：这其实是从偏差查起的，出现了污染和交叉污染的问题，找根源，然后评估措施的可靠性和有效性。