973项目申报书-视觉功能修复的基础理论与关键科学问题(编辑修改稿)

973项目申报书-视觉功能修复的基础理论与关键科学问题(编辑修改稿)内容摘要：

皮层特定区域激活程度或诱发脑电的能量、同步性等方面的属性；基于 fMRI研究假体视觉与正常视觉下皮层响应特性。 解决视 觉假体微光机电系统供能的关键技术；实现对不同距离场景成像、光强变化的自动调整，提高成像系统对外界环境的自适应水平；研究系统像差平衡与补偿方法，探索实现闭环自适应屈光成像系统的有效途径；研究可植入人工视觉假体的成像微光机电系统在长期运行条件下对眼球组织所产生的生物学效应与安全性研究。 探索与传统 MEMS 工艺兼容的三维神经微电极阵列制备和集成技揭示各类保护措施对视神经损伤的修复与保护作用机制； 获取不同给药途径 神经营养因子的作用效果； 获取鸡尾酒治疗对视神经和节细胞的保护效果，并探讨其 作用机制。 研究对不同类型视神经纤维电刺激诱发皮层响应的规律；了解视神经电刺激对视觉信息传递规律的作用机制，以及大脑皮层对外源电刺激的处理加工机制；初步确定可长期植入视觉假体的刺激微电极阵列及刺激器模式的设计方案；通过光成像技术确定猴子视神经植入电极的视野拓扑位置。 获取假体视觉下物体识别的皮层响应信息；评估假体视觉下物体识别的皮层特殊响应，为客观评估视觉功能修复提供实验依据。 解决视觉假体微光 机电系统供能的问题；视觉假体的仿生功能及优化；完成视觉假体安全性分析与测试。 确定三维神经微电极形状和分布与刺激阈值的大致关系；设计加工可年度 研究内容 预期目标 术，以 CMEMS 技术为基础，发展具有高生物相容性的三维神经微电极制备工艺，进一步改进柔性神经微电极性能并降低制作成本；实现整个刺激器电子系统与刺激电极的联调，并 进行可靠性分析。 结合课题二、六的动物实验和临床试验的需求，进一步优化植入式神经刺激器设计，完善软件控制系统。 系统地建立植入式神经假体的测试理论和方法，并初步制定相关标准建议。 临床低视力与盲患者的进一步筛选与视功能检测。 入选患者，针对视网膜变性功能和形态检测的问题进行分析，包括视觉电生理、功能MRI、超高分辨率 OCT 及双光子成像技术，明确病变程度，建立视功能 形态检测的生物信息学模型；动物实验稳固建立成熟视觉假体的植入模式及有效评测。 实现良好选择性刺激的三维神经微电极芯片；完善 植入式神经刺激器设计，提高假体植入的可靠性。 确立成熟稳定的手术方式及标准，最大减少损伤及并发症，确立有效性的客观评估方法。 筛选患者，正确评估视觉假体的植入可操作性及有效性。 在本期研究中，将发表论文 45 篇， 发明专利申请 7 项。 年度 研究内容 预期目标 第 五 年 尝试用高级动物如猴子制作 RP动 物视觉假体模型，并采取在 gerbil相同的模型上所取得的最佳神经保护方案进行相同的研究；根据在猴子与 gerbil 研究的差异，调整神经保护方案，寻找最佳且最接近临床的保护方案。 结合内源信号光学成像和电生理记录研究视神经电刺激诱发皮层响应的规律；研究长时间视神经微电流刺激对脑功能成像与视皮层电活动的影响；将整个模型开发成完整的电刺激视神经系统的软件，供神经科学实验工作者应用。 综合前 4 年研究成果，研究人工神经网络的图像编码策略；基于DSP 构建高集成度、外置视觉信息编码器。 对微光机电系统进 行优化设计及改进。 研究视觉假体结构设计与封装技术，设计各单元在人工眼球内的最佳布局结构，完成安装固定结构设计，开发外层封装材料，最终制作出外形轮廓、尺寸符合国家或国际标准、佩戴舒适、美观的视觉假体人工眼球 . 系统地研究材料表面特性、力学特性和热学特性对微加工成型和焊接封装工艺的影响以及各种工艺缺陷的形成与控制，揭示其内在规律，并用于神经微电极阵列的设计、加工及制备，获得具有高可靠性和质量一致性的神经微电极；系统总结植入式刺激器的设计和封装技术，并对刺激器样品进行标准化的测试；借鉴国外先进经验，研究如何构建我国可植入神经假体的设计和获取猴子视觉假体模型复明的实验资料，同时在此模型上获取对视神经和节细胞进行保护治疗的 实验资料，为临床用视觉假体治疗病人提供依据。 了解不同频率、幅度、脉宽等电学参数下，视神经电刺激对皮层功能柱位置、范围等特性的影响与关系；探索非生理状态电刺激下大脑的可塑性；开发出完整的系统软件，用于电刺激视神经的预测工作，为视神经刺激视觉假体的建立提供辅助工具。 建立优化的人工神经网络图像编码策略；实现算法到 DSP 的移植，实现实时动态的处理假体图像。 完成人工视觉假体微光机电系统集成；利用所研制的假眼开展活体实验研究。 设计制作具有高生物相容性、工作稳定性超过一年 的可植入神经假体；将神经假体的测试流程标准化，建成可植入神经假体的设计和检测平台，制定神经假体相关设计和检测标准。 年度 研究内容 预期目标 检测平台，以及如何制定相关设计和检测标准。 确定最终受试者 35 名，详细记录病史病程、身体状况、眼部检查情况以及患者的认知程度。 对入选患眼施行视觉假体植入手术，进行主客观视功能判定、相容性评定；研究视觉假体植入的有效性，对患眼视功能全面检测分析， 通过调整不同的刺激参数，使电极安全地与视神经相互作用，确定视神经的电刺激幅度、驱动电流的极限即阈值，并且诱导出可覆盖整个视野的不同光幻视。 建立视觉假体的人眼植入方法与评估手段，实现临床患眼视觉假体植入与评估；确立不同刺激参数与患眼电反应间的关系，对视皮层功能进行分析；明确组织相容性、手术可行性及长效评估。 在本期研究中，将发表论文 40 篇， 发明专利申请 7 项。 一、研究内容 本项目围绕视觉功能修复这一重大需求，采用多学科交叉、综合的研究方法，拟解决以下三个方面的关键科学问题： 1) 视觉功能 修复 的神经 信息学机理 视觉功能 修复 的基本思路是将外界视觉信息转变为电信号，通过微电极阵列在视觉通路中施加电刺激，再经过大脑视觉中枢的处理加工实现人工视觉。 这一过程中的一个 关键神经 信息学问题是：大脑以何种机理对视神经假体的电刺激信息进行处理与加工，并最终 产生 视觉认知。 本项目拟研究大脑视觉系统对视觉假体电刺激的 信息处理 及响应机制，以及大脑对视觉假体电刺激的适应及可塑性机制，揭示相关视觉信息处理的神经生物学规律，进而推进人类对认知的大脑结构与神经基础的理解。 2) 视觉假体的信息获取、传输及编码的理论和方法 盲人的视觉功能修复依 赖于可靠的植入式视觉假体。 视觉的信息量巨大，采用传统的信息科学手段难以实现视觉信息到神经电刺激编码的实时转换。 为此本项目将基于视觉注意机制，研究人工视觉的最小信息需求问题，并根据视神经刺激与视野拓扑投射关系 研究 视觉信息的编码理论，从而利用有限的微电极数量实现高效的功能性人工视觉。 如何能够实时获取视觉信息，通过构建高效和谐的神经接口，对视觉 神经系统 进行长期有效的电刺激，这是视觉假体必须解决的关键 科学问题。 3) 视觉功能修复的神经保护机制及关键医学问题 视网膜神经节细胞的生物活性是人工视觉信息能够传递到视觉皮层引 起视觉感知的前提。 因此，为了保证视觉假体植入后能够长期有效地进行视觉修复，必须保护已发生 视网膜病变 的视网膜神经细胞，尽可能减少由视觉假体植入引起的机械和电刺激造成的视神经损伤，并进行有效修复。 其次，探索视觉假体手术植入的最佳路径与方法，也是尽可能降低手术引起的损伤、确保视觉假体能够长期稳定工作所必须解决的医学问题。 视觉假体植入后，如何科学地评估视觉假体植入后的功能，建立 相应 的评估体系，对验证视觉功能修复的有效性必不可少。 主要研究内容 本研究基于前一个 “973”项目的研究成果，进一步凝练、聚焦关键科学问 题及技术难点，主要研究内容如下： 1) 视神经 损伤 的 修复 与保护机制研究 通过现代分子生物学技术、神经电生理技术、组织化学与免疫组化方法、光学显微镜与电子镜显微镜技术及视觉行为学检测方法，研究视神经损伤的病理及修复机制，探讨纳米材料、 神经营养因子 、新型 Nogo 受体抑制剂及抗炎因子等对视神经损伤的修复与保护机制，防治视神经及节细胞的损伤，为视神经假体的成功应用奠定基础。 2) 视觉 系统对 视觉 假体电刺激的信息处理及响应机制研究 根据视神经对不同视觉刺激的反应，确定视神经纤维在视野中的拓扑位置与类型；通过在视皮层上的电生理记 录和光学成像等多种技术手段，对比在不同的视神经纤维施加各种电刺激诱发的视皮层响应与正常视觉反应的差异；研究微电流刺激对视神经信息传递规律、视皮层信息处理机制和视皮层功能组构的影响，揭示视神经假体进行视觉修复的神经生物学机理。 3) 大脑对视觉假体电刺激的适应及可塑性机制研究 电刺激视神经所诱发的光幻视有别于正常视觉状态下的视觉感知，大脑对这种非生理性的电信号需要长时间的适应与学习。 基于清醒猴长期植入视神经假体，通过动物行为学、电生理和脑光学成像等技术手段研究大脑对电诱发光幻视的适应及可塑性机制。 4) 基于视觉注意机制 的人工视觉最小信息需求研究 针对丰富的视觉信息与有限的刺激电极数量之间的矛盾，运用心理物理学方法研究基于视觉 选择性注意 机制的信息处理与编码理论，建立适合视觉假体的视觉选择性注意机制模型，确定相关参数，构建盲人日常生活中常见物体的特征信息库，完成日常生活中最基本行为所需要的最小视觉信息及相应的最为合理的图像处理编码策略。 5) 基于视神经刺激与视野拓扑投射关系的编码理论研究 视神经电刺激与所诱发的 光幻视 之间的拓扑投射关系尚不完全清楚。 运用脑光学成像和神经电生理技术，通过在体动物实验，确定电刺激位点及参数与皮层诱发响应之间的视野拓扑投射关系，研究图像编码理论，有效地将图像信息转化为视觉通路中的接口信息。 6) 眼内全植入微型图像传感器及能量、数据的无线传输技术研究 为了充分利用眼动对目标快速搜索、定位的生理特点，以及针对未来全植入视觉假体的发展趋势，研制基于微型可调焦光学成像技术和微小尺寸高速 CMOS图像传感器的全植入式图像获取装置，实现无线供能与数据传输，提高成像系统对外界环境的自适应水平。 7) 基于 BioMEMS 技术，研发具有药物缓释功能的多位点神经接口及表面仿生处理技术 微电极阵列是视觉假体的核心部件，关系到与视神经接口的可靠性和有效性。 结合视神经的生物特性，选取具有良好生物相容性的微电极材料和封装技术，基于 BioMEMS 技术，开发刺入式多位点微电极阵列。 由于微电极阵列植入过程中可能会对视神经造成一定程度的 机械 损伤，基于神经损伤、再生修复的生理调控机制，开发具有微流体结构的多功能集成式神经微电极，实现神经营养因子及抗炎症药物的缓释，研究高性能、植入式的神经修复微电极系统。 8) 视觉假体植入手术及功能性评估研究 本研究的前期 工作 已经成功建立了猫、兔等哺乳动物的视神经暴露手术方案，在本项目中将研究在灵长类动物及人体进行视神经暴露的安全、可行的手术方案。 由于视神经位置较深，周围空间狭小，手术植入有一定难度；视神经呈现束状结构，表面包裹三层脑膜，通过研制特殊的手术植入器械，探索手术植入的路径与方法，实现微电极阵列植入并固定到预期部位，并确保在眼球运动状态下，保持视觉假体位置的稳定。 研究实现动物实验与临床实践的良好衔接，保证受试者手术安全性，减少手术并发症。 同时，采用客观检测、动物行为学和心理物理学等方法，研究视觉假体植入 后的功能性评估方法，建立科学的评估体系。 项目名称： 多模态分子影像关键科学问题研究 首席科学家： 田捷 中国科学院自动化研究所 起止年限： 至 依托部门： 中国科学院 二、预期目标 (一 ) 项目总体目标 基于前一 973 项目的研究成果 ， 围绕多模态分子影像研究中的若干关键科学问题，经过五年的努力，本项目 将实现 更完整获取生物体 细胞分子水平、功能代谢水平和解剖结构水平等 生理病理信息 的研究目标。 具体来说，本项目 拟达到如下的总体目 标： 创建 一套多模成像理论： 基于组织特异性的动态多模态分子影像成像理论、数学模型和高维重建方法； 研发 一个多源计算平台： 多源影像信息融合与计算平台，实现 高维 多模态影像数据的分割、配准、可视化和融合； 构建 一批多重分子探针： 设计、构建并评价适用于多模态分子影像的多功能、多靶点、高特异性分子探针； 研 制 一组融合成像系统： 在体多。