973项目申报书-感音神经性聋发病机制及干预措施的基础研究(编辑修改稿)

973项目申报书-感音神经性聋发病机制及干预措施的基础研究(编辑修改稿)内容摘要：

官普适性的现象及机理，如环境调控生物器官生 长及功能发育，神经传递和信号处理机制等 5 年目标：  从异常视觉信号输入、视觉信息加工与处理角度阐明近视发生机理，并为干预、防治提供理论依据  通过流行病学等手段，动态观察各类视觉输入对近视的诱导或干预作用及其机制  阐明视网膜多巴胺类物质在近视发生中的作用及其机制  明确巩膜细胞外基质改变及调控导致的近视发病机制  定位和验证若干具有代表性的病理性近视易感基因，确定导致近视发病的功能性突变或多态位点及发病机理  发现并鉴定与近视相关的视网膜、巩膜上的非编码 RNA 及其作用机制  阐明病理性近视并发症的发病机制，探讨在视 觉信息加工与处理层面的干预、预防和减缓并发症的发生之方法和手段  培养近视研究领域领军人物，引进 “千人计划 ”12 名，培养 “长江学者 ” 12名，杰出青年基金 12 名，博士生 2030 名  发表 SCI 论文 60 篇以上，在本相关领域最有影响力的刊物上发表论文 20篇以上， IF10 的 5 篇以上，申请发明专利 5 项  进一步建成并完善具有国际水平的近视模式动物平台、近视流行病学调查平台、近视生物学研究平台、近视基因组学技术平台、近视临床治疗研究中心  增强在国际上的显示度，特邀报告 10 次以上，争取主办第 14 或 15 届国际近视研 究大会，在国际近视研究领域和学术大家庭具有话语权、发言权 三、研究方案 一、 实现项目预期目标的总体思路 本项目 将紧紧围绕“ 视觉信号处理传递和加工异常 如何 导致近视 ” 这一关键环节和科学问题 进行研究， 从视觉信号处理传递和加工相关的 环境、基因及其相互作用，在视觉中枢、眼球视网膜、巩膜上的作用及其相互联系，在临床表现和干预等方面既相互独立而又密切联系的层面上 探索相关环境因素（特别是视觉刺激）是如何影响在视网膜上导致视觉信号传递及加工通路异常，从而引起巩膜细胞外基质以及纤维形态的改变，最终导致了近视产生的 ，以及该 途径中视网膜和巩膜的基因表达和调控；探索 这些环境和遗传因素是否通过中枢途径，经过视网膜的模糊适应和调节等机制对眼球的发育进行中枢调控；另一方面，对于病理性近视，进一步研究视觉信号通路异常是如何对视网膜本身 产生 影响、 继而 引起巩膜改变，最终又逆向影响到视网膜等部位 产生 并发症。 本项目力图 通过凝练上述科学问题，设计 新的 研究方法和步骤， 以阐明 近视发生发展的机制， 对近视发生发展机制以及相关的临床干预机制 进行探讨。 二、 创新点和特色 课题的主要创新点和特色包括 以下 6 个方面： 本课题提出视 觉信号处理传递和加工异常导致近 视 的关键科学问题，并围绕此科学问题展开 6 个方向的研究，研究其在近视形成和并发症出现上的作用及其机制，从设计上体现出创新性和特色。 在病理性近视的致病基因和易感基因方面，项目综合了家系连锁分析，散发个体功能区域测序，大规模群体 GWAS 和模式生物表观遗传学分析，个体和群体水平兼顾，基因组和表观基因组层面兼顾，不但在疾病相关基因定位研究的深度和广度上具有绝对优势，更能确保最终发现和定位数个 病理性 近视的易感基因和位点。 同时，两个独立的大样本同期参与，相互验证，本项目依托的中国科学院北京基因组研究所在复杂性疾病的 基因定位和易感基因的研究上一直处于领先地位，并进行了大量的前期预实验，获得令人鼓舞的初步结果。 在 近视 非 编码 RNA 和表观 遗传 调控方面：本项目申请团队是目前首 次发现在近视发生发展过程中存在非编 码 RNA 和表观调控改变的研究队伍。 本项目依托由陈润生院士领导的中国科学院生物物理研究所生物信息学实验室，该实验室是国内最早从事生物信息学和基因组学研究的实验室之一。 本项目申请团队前期发现 了 一些原创性 的 结果， 如已 首次在近视中发现了非编码 RNA 的改变及基因的甲基化 改变。 在近视动物模型方面：本项目依托单位温州医学 院是卫生部视觉科学重点研究实验室和科技部省部共建国家重点实验室培育基地，在近视的动物模型方面的研究一直处于国际领先地位，特别是独创了小鼠的屈光、眼轴及各曲面的曲率检测技术和设备平台，使得小鼠作为近视模型成为可能，目前在以小鼠为近视模型的研究方面具有 明显 特色和优势 ，已首次发现腺苷 A2A 受体基因敲除小鼠出现近视，而多巴胺 D2 受体因敲除小鼠出现远视。 在近视的 神经生物学 方面 ：本项目强调应用多学科技术，多层次标本对研究主题进行探索。 涉及的技术包括免疫组化，激光共聚焦技术，各种模式膜片钳，钙成像，微透析技术及高效 液相层析分析 ； 应用的标本有灌流视网膜铺片，视网膜薄片，单个分离细胞，培养细胞等，从而有可能对研究主题形成较完整，深入的认识，体现了现代神经科学的特点。 项目依托由杨雄里院士领导的复旦大学神经生物实验室，该实验室长期从事视网膜信息加工及其机制的研究。 近 10年来，在原来较强的细胞内记录、染色技术的基础上，膜片钳、免疫组化、电镜、共聚焦 、 钙成像等技术均已渐臻成熟。 申请人的实验室重视神经科学多层次研究的特点，建立了各种层次的研究标本，通过结合小鼠的近视动物模型，应用基因敲除小鼠和转基因小鼠，有望达到强强联合 ，优势互补。 此项目利用前期发现的多巴胺在近视中的作用，并深入研究其机制，具备明显的优势和特色。 在 近视局部和中枢机制 研究方面， 将近视研究从传统的主要以局部机制研究引入中枢机制研究，它的基础是本项目具有 能针对不同对象、不同生理指标进行功能观测的脑成像研究平台。 这是 由陈霖院士领导的 与本课题有关的 中国科学院生物物理研究所 、脑与认知科学国家重点实验室，其 实验平台有：以磁共振成像为核心的脑功能成像实验平台， 装备了国内第一台专门用于科研的 3T 磁共振成像系统。 目前已初步建成了以该系统为核心的、与多种成像装置结合的脑成像研究平台。 磁共振成像和高分辨脑电、透颅磁刺激、眼动等结合，和认知科学和心理学行为实验系统、计算系统配套，形成了一个具备高时间分辨率和高空间分辨率的 中枢分析平台。 本项目具有自主 知识产权 的检测技术 还 包括一台超高分辨率的频域 OCT（轴向分辨率达 3181。 m）、一台超长扫描深度的频域 OCT（扫描深度达 ）及 OCT 与功能测量的同步技术。 这些技术使得我们不仅能定量分析人眼晶状体在调节时的位置、厚度和表面曲率的数值，而且实时地测量得到对应形态下的低阶离焦、散光和高阶球差、慧差等像差。 这对研究人眼调节机制，克服传统眼科 仪器在调节研究领域存在的应用困难具有重要意义。 这套系统是目前全球唯一能在体无创检测调节的技术。 三、 课题设置 、 课题之间的相互关系 、 以及与项目总体目标和五年目标的关系。 课题 与近视发生相关的视觉信息加工与处理异常之环境因素影响及干预基础研究 预期目标： 科学问题： 1）科学筛选并 阐明 我国学龄期儿童近视发病率、发展态势及与相关环境因素的关联度 2）学龄期儿童近视发生和发展的关键性环境危险因素有哪些，以及是否存在内 在 抑制或保护因素； 3）确定若干种有效近视干预方法，研究有效近视干预方法基于何种途径和机制产生效 果，证明其是否通过视网膜光学像质的改善来决定； 4）确定干预的调控信息除了局部视网膜调控外，是否还有视觉中枢的介入及其机制。 研究目标： 建立一个 有足够样本数同时稳定的学龄期 儿童近视研究队列，搜集和筛选与我国学龄期儿童近视发生发展相关的各种因素，尤其是关键环境因素，动态观察学龄期儿童近视的发展规律，探索近视的发生及进展的机制。 研究对学龄期近视儿童 “干预介入 ”过程中和 “干预效果发生 ”后从眼表 眼底 视觉神经系统的信息表达特点和变化规律，探索光学像质或调节对近视的诱导或干预作用是否与视觉信息的认知存在一定的关系， 并获得眼局部或视觉中枢信息及加工处理对近视发生发展及其干预的影响机制和作用效率，探索近视发生发展及其干预过程中调控机制。 研究内容： 1）、获得我国学龄期儿童近视的动态发病率资料 2）、阐明与我国学龄期儿童近视相关的危险因素和保护因素 3） 、 阐明我国学龄期儿童近视变化规律及特征 4）、验证学龄期 儿童 近视干预的有效性及其机制。 5）、研究近视发生发展的信息调控途径和调控机制 经费比例： 14% 承担单位： 中国科学院生物物理研究所、首都医科大学、温州医学院 课题负责人： 王宁利 学术骨干： 张丰菊 王波 姜珺 李仕明 课题 与近视发生相关的视觉信息加工与处理异常之视网膜神经递质研究 预期目标： 科学问题： 1)视网膜成像质量改变如何引起多巴胺含量的变化； 2)哪些功能通路发生改变可能导致多巴胺释放变化及多巴胺受体和转运体的相应变化。 3)哪些环境因素可导致视网膜多巴胺含量及代谢的改变从而导致近视的发生； 4)这些变化促使近视的形成的具体机制以及是 D1还是 D2受体参与了近视的形成。 研究目标： 利用各种近视动物模型及基因敲除和转基因小鼠，明确近视发生发展过程中多巴胺能无长突细胞的改变，多巴胺能无长突细胞胞外的多 巴胺浓度的改变及其与近视发生发展的关系，以及多巴胺合成、代谢、转运等各环节上的改变，明确近视对小鼠多巴胺能无长突细胞自发放电、对光反应、膜电位、受体和转运体的影响，以及对视网膜神经元之间信号通路的影响；进一步确定多巴胺能无长突细胞在近视的发生发展过程中的作用及其生理机制，明确 D1受体和 D2受体在近视形成中的作用，从而进一步阐明 DA神经递质在近视中的机制。 研究内容： 1） 、多巴胺及其受体在屈光发育中的作用 2） 、近视诱导后多巴胺能无长突细胞的形态学的改变 3） 、 多巴胺的含量改变在近视发生发展中的作用 4） 、 多巴胺能无长突细胞在近视的发生发展过程中的作用机制 5） 、 明确多巴胺 D1受体和 D2受体在近视发生发展中的作用 经费比例： 25% 承担单位： 复旦大学、温州医学院 课题负责人： 瞿佳 学术骨干： 钟咏梅 王中峰 陈捷光 蒋丽琴 课题 与近视发生相关的视觉信息加工与处理异常之巩膜细胞外基质改变研究 预期目标： 科学问题： 1） 巩膜细胞外基质合成和降解的调控机制； 2）这些调控机制调节巩膜细胞外基质合成和降解从而控制眼轴的生长并出现近视； 3）巩膜细胞外基质合成和降解的调控机制是否能解释某些人类病理性近视的 发病机制。 研究目标： 明确巩膜细胞外基质合成和降解的动态过程；阐明近视发生发展过程中胶原 I，II，和 V 及 MMP 等的表达改变及其调控因素；阐明巩膜细胞外基质合成和降解的调控机制及细胞信号通路；阐明巩膜细胞外基质改变 导致 近视的机制；阐明某些人类病理性近视的发病机制。 研究内容： 1） 、近视形成过程中，巩膜细胞外基质的改变及其调控机制（形觉剥夺性近视和镜片诱导性近视动物模型的巩膜细胞外基质研究）； 2)、巩膜细胞外基质改变 导致 近视形成的 机制 3)、巩膜成纤维细胞体外培养株及。