年产2千吨头孢菌素的工厂设计(编辑修改稿)

年产2千吨头孢菌素的工厂设计(编辑修改稿)内容摘要：

，而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广，抗菌作用也强。 比起一代头孢来，对肝肾的毒性也小些。 第三类产品：主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。 第四代产品：与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β 内酰胺酶更稳定。 建设规模 按年工作日 300 天，年产 2 千吨，后面按市场需求变化生产。 三、厂址选择与建厂条件 建厂区域（省市州） 四川省攀枝花市 具体地址 攀枝花市米易经济开发区 建厂具体条件分析 米易是以中山山地为主的山区县。 最高海拔 3447 米，最低海拔 980 米，平均海拔 米（相对高差 2467 米）。 全县山林草坡面积占 %，耕地面积占 %，水面积占 %。 全县具有以南亚热带为基带的立体气候，年均气温 ℃ ，雨量充足，年降雨量 1100毫米。 境内光照充足，光照时数 小时，热量丰富，无霜期 天，冬暖 春温高，夏秋季节凉，冬春逆温显著，是天然的 “ 大地温室 ” ，是全国少有的热作区。 水能资源丰富。 米易县水能资源丰富，全县水电理论蕴藏量 48 万千瓦 ,可开发量 21 万千瓦，现有水电装机近 4 万千瓦，正在建设装机容量为 万千瓦的湾滩水电站已有一台机组发电，随着安宁河流域水电梯级开发项目的实施， 06年小三峡电站和城南电站竣工，到 2020年全县水电装机容量将达到。 基础设施完善。 米易县城坐落在安宁河畔，近年来市政建设步伐加快，旧城攀枝花学院本科课程设计 第 4 页 共 16 页 改造力度加大，城北新区建设全面推进，城市功能逐步完善。 交通十分便利：成昆铁路和 214 省道沿安宁河纵贯全境，县乡公路四通八达，县城南距攀枝花市80 公里，北距西昌市 150 公里。 纵贯米易的西攀高速公路正在建设之中，米易占据三个出口。 通讯便捷：拥有 万多门国际、国内直拨电话，无线市话小灵通、全球通移动电话、宽带互联网已开通使用。 随着国家实施西部大开发，特别是西攀高速公路的建成，白马钒钛磁铁矿开发建设的兴起，米易基础设施将更为配套完善，城市规模将迅速扩大，县域经济将得到更大发展，米易将成为攀西地区重要的生态旅游城市和商品集散地。 综上看来很适合生物工厂的创建。 四、主要原材料与能源分析 菌种 顶头孢霉 HC－ 98－ 1 菌株系河北中润公司 101 车间生产菌株。 辅助材料 ① 培养基 a、种子培养基：玉米浆、蔗糖、葡萄糖、 DL－蛋氨酸、豆油、 CaCO3，pH： －。 b、发酵培养基：玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、油、 CaCOMgSO (NH4)2SO FeSO MnSO ZnSO CuSO4， pH： －。 ② 方法补充 a、降低补料浓度，增大补料量，提高放罐 体积。 b、在发酵过程中，不断补料的同时，每隔一定时间取出一定体积的发酵液。 c、头孢菌素含量用 HPLC 测定，其色谱条件为：色谱柱为 C18， 25mm；流动相为乙腈：乙酸钠缓冲液 (1:50)，进样量 20μ l，流速： ，检测波长： 254nm 能源来源 电能 价格分析 经分析可得产品利润率在 40%左右 五、项目的技术、设备、工程方案 项目的技术方案 工艺流程 菌种 →种子制备 → 发酵 → 发酵液预处理 → 提取及精制 → 成品包装 攀枝花学院本科课程设计 第 5 页 共 16 页 菌种的多级发酵 : 一级种子 (种龄 76 h)一二级种子 (种龄 40 h)一发酵，一级种子接入二级种子、二级种子接人发酵罐的接种量分别为 10％和 17％； 通过压差法接人，培养 130～ 150 h， 40 h 前控制为 28℃， 40 h 后控制为25℃。 发酵液预处理 发酵结束后，发酵液中头孢菌素的浓度通常很低，而杂质的含量通常很高，包括有大量的菌体细胞、未用完的培养基、各种蛋白质胶状物以及其他代谢产物等。 发酵液预处理主要去除两大类物质：一类是可溶性物质，包括核酸、杂蛋白质、不溶性多糖等，这些杂质不仅 使发酵液粘度提高，影响液固分离速率，而且还会影响提取操作；另一类是某些无机盐，它们不仅影响成品质量，而且在采用离子交换法提取时，由于树脂大量吸附无机离子而减少对抗生素的交换，因此，应将这些无机离子，特别是高价金属离子除去。 过滤 发酵液在萃取之前需预处理，发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤或板框过滤，除掉菌丝体及部分蛋白。 头孢菌素 易降解，发酵液及滤液应冷至 10 ℃以下，过滤收率一般 90%左右。 ①菌丝体粗长 10181。 m，采用鼓式真空过滤机过滤，滤渣形成紧密饼状，容易从滤布上刮下。 滤 液 ，蛋白质含量 %。 需要进一步除去蛋白质。 ②改善过滤和除去蛋白质的措施：硫酸调节 ，加入 %溴代十五烷吡啶 PPB， %硅藻土为助滤剂。 再通过板框式过滤机。 滤液澄清透明，进行萃取。 萃取 头孢菌素 的提取采用溶媒萃取法。 头孢菌素 游离酸易溶于有机溶剂，而 头孢菌素 盐易溶于水。 利用这一性质，在酸性条件下 头孢菌素 转入有机溶媒中，调节 pH，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。 选择对 头孢菌素 分配系数高的有机溶剂。 工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。 萃取 2－ 3 次。 从发酵液萃取到乙酸丁酯时， pH 选择 ，从乙酸丁酯反萃到水相时， pH 选择。 发酵滤液与乙酸丁酯的体积比为 ，即一次浓缩倍数为。 为了避免 pH 波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。 发酵液与溶剂比例为 3－ 4。 几次萃取后，浓缩 10 倍，浓度几乎达到结晶要求。 萃取总收率在 85％左右。 所得滤液多采用二次萃取，用 10%硫酸调 ~，加入醋酸丁酯，用量为滤液体积的三分之一，反萃取时常用碳酸氢钠溶液调 ~。 在一次丁酯萃取时，由于滤液含有 大量蛋白，通常加入破乳剂防止乳化。 第一次萃取，存在蛋白质，加 %乳化剂 PPB。 萃取条件：为减少 头孢菌素 降解，整个萃取过程应在低温下进行（ 10 ℃以下）。 萃取罐冷冻盐水冷却。 攀枝花学院本科课程设计 第 6 页 共 16 页 脱色 萃取液中添加活性炭，除去色素、热源，过滤，除去活性炭。 结晶 萃取液一般通过结晶提纯。 头孢菌素 钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾 乙醇溶液， 头孢菌素 钾盐就结晶析出。 然后采用重结晶方法，进一步提高纯度，将钾盐溶于 KOH 溶液，调 pH 至中性，加无水丁醇，在真空条件下，共 沸蒸馏结晶得纯品。 直接结晶：在 2 次乙酸丁酯萃取液中加醋酸钠－乙醇溶液反应，得到结晶钠盐。 加醋酸钾－乙醇溶液，得到 头孢菌素 钾盐。 共沸蒸馏结晶：萃取液，再用 M NaOH 萃取， 下得到钠盐水浓缩液。 加 倍体积丁醇， 16－ 26℃， 下蒸馏。 水和丁醇形成共沸物而蒸出。 钠盐结晶析出。 结晶经过洗涤、干燥后，得到 头孢菌素 产品。 项目的设备方案 输送设备 生产发酵工厂中，为提高劳动生产率、减轻劳动强度、缩短生产周期，要求生产过程连续进行，组成自动生产 线。 物料在一组设备上完成工序加工后，再由连续运输机械将其运送到另一组设备上进行下一个工序加工，甚至有时直接就在连续运输机上进行各种加工，这就使连续运输机械成为工业自动化的一个重要环节。 根据输送对象主要的输送设备分：固体物料输送设备，液体输送设备和其他输送设备。 培养基灭菌设备 培养基灭菌是指从培养基中杀灭有生活能力的细菌营养体及其孢子，或从中将其除去。 工业规模的液体培养基通常采用灭菌的方法除去杂菌，实验室所用的培养基也可采用过滤的方法除去杂菌。 培养基灭菌的方式有两种：分批灭菌和 连续灭菌。 分批灭菌也叫做实消法，是指将培养基置于发酵罐中用蒸汽加热达到预定灭菌温度后维持一段时间，再冷却到发酵温度，然后接种发酵。 它这种灭菌不需要其他设备。 连续灭菌也叫连消法，是指配置好的培养基在向发酵罐输送的同时即进行加热、保温和冷却三个过程。 液体培养基的连续灭菌设备一般在由配料罐、泵、连消塔、维持罐和喷淋冷却器组成的连消设备中进行。 实罐灭菌应注意以下事项 ① 灭菌前罐内均需用高压水清洗，清除堆积物。 ② 灭菌时要保证各路进气畅通及罐内培养基翻腾激 烈。 要控制好温度和压力，严防高温、高压闷罐，否则容易造成培养基成分破坏和 pH 的升高。 灭菌时总蒸汽压力要求不低于 (~)10 5Pa(绝压 )，是用压力不低于 210 5Pa(绝压 ) ③ 灭菌过程中要保持压力稳定，要严防泡沫升至罐顶或逃液。 为节约蒸汽用量，排气量不宜过大，但排气要去保持畅通。 攀枝花学院本科课程设计 第 7 页 共 16 页 ④ 实罐灭菌或空罐灭菌时必须避免 “ 死角 ” ，即蒸汽到达不了或达不到灭菌温度的地方，以免灭菌比彻底而使系统染菌。 采用实罐时，配制培养基是要防止原料结块，在配料罐出 口处应装有筛板过滤器 (筛孔直径  )，以防止培养集中的块状物及异物进入罐内。 配料罐要注意清洗和灭菌。 ⑤ 灭菌结束后，要引入无菌空气保持罐压，这样可避免罐压迅速下降，以致产生负压并抽吸外界空气。 子引入无菌空气前，罐内压力必须低于分过滤器压力，否则培养基 (或物料 )将倒流入过滤器内 由于实消设备加热和冷却所需时间比较长，发酵罐的利用率不高，培养基中营养成分会遭到一定程度的破坏，而连消法会避免这些发生，虽然设备多一点，但在工业生 产中，为了提高效率和减少成本的浪费，从长远角度考虑，一般会采用连消法。 配。