第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs(编辑修改稿)

第三章外周神经系统药物peripheralnervoussystemdrugs(编辑修改稿)内容摘要：

1 4 , 1 0 0oC或 X = 吸 电 子 基 团 ： p H 7 . 4 , 3 7oCH 2 O + X C H = C H 2 + N R 3Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 baNOO C H3O C H3O C H3O C H3H3CH O++NH3C OH3C OO C H3H3C OOOC H3O H+O O NO OO C H3O C H3O C H3O C H3H3CH2CNH3C OH3C OO C H3H3C OC H3NH3C OH3C OO C H3H3C OO O NO OO C H3O C H3O C H3O C H3C H3 H3C+ +CAtracurium的同型药物 Atracurium分子结构中有 4个手性中心 ，以 1Rcis，1R cis的顺苯磺阿曲库铵（ Cisatracurium Besilate）活性最强，为 Atracurium Besilate的 3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。 ++SO OO. 2NO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3N H 3 C OH 3 C OO C H 3H 3 C OC H 3O OO OH 3 CAtracurium的同型药物 H3C OC H3NO C H3O C H3HOOH3C OH3C OO C H3O C H3H3CNH3C OOO C H3O C H3O C H3OHH3C O++2 C l++2 C lH3CH3C OH3C OC H3NHO C H3NO C H3OHOOOO C H3H3C OO C H3H3C O O C H3O C H3D o x a c u r i u m C h l o r i d eM i v a c u r i u m C h l o r i d e多库氯铵 米库氯铵 起效快 维持短 短效 起效慢 维持长 长效 安全 泮库溴铵 Pancuronium Bromide  5雄甾 烷 双季铵 衍生物  无雄性激素作用  起效快，时间长，安全  大手术辅助药首选药物 ++HNHHHONC H3C H3H3C OH3CH3COH3CO. 2 B r 三）甾类 Pancuronium Bromide的同型药物 +HNHHHONC H 3H 3 C OH 3 CH 3 COH 3 CO. B r +. B r HNHHHH ONOH 3 CH 3 COH 3 COC H 2++HNHHHONNNH 3 C OH 3 CH 3 COH 3 COC H 3C H 3H 3 CH 3 C. 2 B r . B r +HNHHHONH 3 C OH 3 CH 3 CC H 2OOH 3 C维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 第三节 拟肾上腺素药 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 结构： ① 胺 ②邻苯二酚 通常称为： 儿茶酚胺类 拟交感胺类 H OHNO HH OC H 3 1受体激动剂：升高血压和抗休克  外周 2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压  中枢 2受体激动剂：降血压  b1受体激动剂：强心和抗休克  b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产  b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症 临床用途 根据作用方式的分类：  直接作用药：激动受体  间接作用药：影响肾上腺素的释放  混合作用药   受体激动剂  b 受体激动剂 根据受体选择性的分类：  和 b受体激动剂  1和 2受体激动剂  选择性 1受体激动剂  外周 2受体激动剂  中枢 2受体激动剂  具有 苯乙醇胺 或其类似物 苯基咪唑啉 的基本结构。 受体激动剂  β1和 β2受体激动剂：副反应大  β1受体激动剂：强心药  β2受体激动剂 ：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。 少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。  氨基上的 取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。 β受体激动剂 一、天然拟交感胺 H OHNO HH OC H 3H OH O N H 2H O N H2O HH O去甲肾上腺素 α,用于治疗休克时的低血压 肾上腺素 α, β， 用于过敏性休克、心脏骤停 多巴胺 多巴胺受体， β1，强心利尿，抗休克 结构：儿茶酚胺 缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短 C H 3HNO HC H 3 α, β， 用于防治低血压，哮喘、鼻塞 性质相对稳定，口服有效，时效较长 非儿茶酚胺结构 麻黄碱 二、构效关系研究 苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔 2个碳原子，活 性最强。 N H2C H2N H2C H N H2C H3C H2C H2N H2C H2C H2C H2N H2作用最强 → ，作用时间缩短，且： 3， 4二羟基 ﹥ 3酚羟基 ﹥ 4酚羟基 ﹥ 无羟基 肾上腺素 麻黄碱 间羟胺 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 33. 羟基的数目影响中枢选择性。 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 3肾上腺素 麻黄碱 间羟胺 极性 ↑ 外周作用 ↑ 极性 ↓ 外周作用 ↓ 极性 ↓↓ 外周作用 ↓↓ 中枢副作用 甲基苯丙胺 甲基安非他命 冰毒 极性 ↓↓↓ 拟交感胺作用 ↓↓ 中枢兴奋作用 ↑ ↑ 4. 氨基的 β C上的羟基带来药物的光学活性， R﹥ S 5. 氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a. N双取代活性 ↓ ，毒性 ↑ b. 取代基体积 ↑ ， α ↓ ， β ↑ ， β 2受体选择性 ↑ H O N H 2O HH OH OHNO HH OC H 3α， β α β 肾上腺素 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 6. 苯 乙醇胺的 α C上引入甲基 → 苯丙醇胺类 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 3 稳定性 ↑ ，作用时间 ↑ 更大的取代基，作用 ↓↓ ，毒性 ↑↑ 拟交感胺 ↓ ，中枢作用 ↑ 7. 用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低 三、拟肾上腺素药的稳定性 儿茶酚胺类 非儿茶酚胺类 苯乙（醇）胺类 苯丙（醇）胺类 稳定性低 稳定性高 稳定性低 稳定性高 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 3COMT MAO ① 体内稳定性 ② 体外稳定性 消旋化 自动氧化 四、典型药物 一）肾上腺素 ephedrine H OHNO HH OC H 3(R） 4［ 2(甲氧基） 1羟基乙基］ 1， 2苯二酚 稳定性  分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。  制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。  去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。 易氧化性 C HH NH OH OO HRC HH NOOO HRC HNOOO HRC HNOOO HRC HNOOO HRnR = H , C H3 , C H ( C H3)2[ O ] H2消旋化反应  肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。  pH4以下消旋化反应速度较快。 S ( + ) E p i n e p h r i n eR ( ) E p i n e p h r i n e: O H2H+ H+C H3H OH ON+H2O HC H3H OH ON H2+H2O+HC H3H OH ON H2+HO H2。