北京市药品质量受权人培训(编辑修改稿)

北京市药品质量受权人培训(编辑修改稿)内容摘要：

织结构、内容与计划的综述。 核心部分被列成目录与计划时间表。 、设施确认－证明厂房、关键公用设施与辅助系统（如：纯化水系统、空气净化系统、压缩空气系统、仓库等）设计、安装、运行达到设计要求并符合 GMP的规定。 －设计的 设备和检验仪器安装及使用始终能满足预期功能。 前提条件（ 2） －关键仪器和控制设施必须在工艺验证之前经过校正并合格。 (Development report) ：描述的关于工艺流程； 物料、产品、中间体的质量标准、方法、控制限度；设备的适用性；详细的生产规程（在 PQ之前必须辨别关键工序参数，并建立相关的控制、监控规程。 ）及批生产记录。 为工艺验证提供技术参数来源。 前提条件（ 3） －除了药典方法或其它被认可的方法需进行确认外，所有的分析方法应该经过验证，以确证其在实际情况中的适用性。 SOP已建立。 VP同步 ,应先完成 －前瞻性 ?同步性 ?回顾性 ?还是再验证 ? /包装记录被批准 方案构成要素（ 1） • ：（包括产品名称、批号 ） • ：各部门职责划分 • ：工艺流程图、操作等 • 、产品处方清单 • 、设施、设备确认情况、设备列表 • • 方案构成要素（ 2） • • • • • • 、偏差与调查 • (例如：验证主计划 ,SOP，研发报告，放大批次报告， IQ/OQ/PQ报告 ) 职责划分（例） • 研发部：处方开发、研究、产品注册申报、对 PV进行技术支持、指导 • 制造部：编制 PV方案（生产部分），实施 PV • QC：编制 PV方案（取样、检验部分），实施检验 • QA：审核、批准方案及报告，生产监控 • 工程部：提供洁净环境及动力能源支持 • 供应部：采购生产用物料、检验用物料 取样计划（例） 取样计划包括：在取样计划中应当对每个抽取的样品进行 详细的描述， 如 :地点 (哪里 ?上－中－底 ) 时间（什么时候 ?时间、频次、开始－中间－结束 ) 类型 (怎么取 ?使用什么取样工具 ) 样品量（多少克 ?毫升 ?多少件 ?） 样品数量（每次抽取多少个 ?） 用途（含量均一度 ?物理特性的确定 ?残留水分，等） 包装和储存 标签（样品序列追溯） 所用检测方法 取样人 偏差的处理 • 与工艺不相关因素－剔除此批，补充一批即可。 • 与工艺相关－调查原因，落实纠正措施，再重复三批才可。 • 如果由与工艺及设备能力不相关因素导致的偏差，且偏差不导致批不合格。 经过判断可不增加验证批次。 产品转移与工艺验证 工艺验证实施 产品转移与工艺验证（委托生产的工艺验证） • 委托生产与自有产品的工艺验证区别： • 受托方能够获得委托方的注册资料、工艺等全套资料。 • 受托方不需要研发阶段的活动，其他前期准备活动同一般 PV时的准备工作。 • 对原注册资料的生产、检验、物料等方面的改变均需征得委托方的书面同意，并需要由委托方向其药监管理当局申报批准。 • 在受托方的生产工厂可先进行一 批工艺确认，然后实施 3批工艺验证。 ① 委托生产的产品的前期研究开发、注册等过程由委托方负责 ② 委托生产，是将一个工艺成熟且有批准文号的产品转移到受托方的生产工厂进行生产，受托方能够将其 生产工艺重现 出即可。 （ 1） Continued Process Verification • 目标：持续保证工艺能保持在商业化生产中的受控状态（即验证的状态） • 好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源，并建立适当的检测、控制或缓和战略，以及适当的报警与行动限度。 • 本阶段可将产品年度回顾收集到的数据评估工艺的受控状态并为工艺改进和优化提供思路，比如通过改变操作条件（范围与控制点）、工艺控制、成分或中间物料特性，来改进优化工艺。 • 由具有统计知识的人员来开发制定用于衡量与评价工艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序。 程序中应说明如何进行趋势分析和计算。 • 设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保持其受控状态的另一个重要方面。 • 应当防止对单一事件以及不能探测工艺漂移的过度反应。 • 应在工艺确认（工艺验证）阶段已经建立的水平上进行持续监测或取样，直到获得足够的数据用以评估显著性的变异。 （ 2） Continued Process Verification 常用的统计分析方法 • 控制图，统计过程控制（ SPC） :用来对过程状态进行监控，并可度量、诊断和改进过程状态。 • 直方图 :是以一组无间隔的直条图表现频数分布特征的统计图，能够直观地显示出数据的分布情况。 • 排列图 :又叫帕累托图，它是将各个项目产生的影响从最主要到最次要的顺序进行排列的一种工具。 可用其区分影响产品质量的主要、次要、一般问题，找出影响产品质量的主要因素，识别进行质量改进的机会。 • 过程能力指数（ Cp, Cpk） :分析工序能力满足质量标准、工艺规范的程度。 （ 3） Continued Process Verification • 散布图 : 以点的分布反映变量之间相关情况，是用来发现和显示两组数据之间相关关系的类型和程度，或确认其预期关系的一种示图工具。 • 频数分析 :形成观测量中变量不同水平的分布情况表。 • 描述统计量分析 :如平均值、最大值、最小值、范围、方差等，了解过程的一些总体特征。 • 相关分析 :研究变量之间关系的密切程度，并且假设变量都是随机变动的，不分主次，处于同等地位。 • 回归分析 :分析变量之间的相互关系。 （ 4） Continued Process Verification • 统计过程控制图（示例） （ 5） Continued Process Verification • 统计过程控制图（示例） （ 6） Continued Process Verification • 直方图 （ 7） Continued Process Verification • 正态分布图 （ 8） Continued Process Verification • 工艺流程、工艺参数设计缺陷 ① 部分已实施工艺验证的产品，其生产工艺实际上有一定缺陷，生产工艺参数及范围设计在研发阶段欠合理，导致生产出的产品的质量指标值不稳定，甚至有不合格现象发生。 ② 部分 产品的注册申报工艺在实际大生产中难以实现。 • 研发：产品的关键工艺步骤、关键工艺参数、关键质量属性设计需完善；对于新产品的开发，尤其需在此方面完善。 • 持续工艺核实（ FDA 第三阶段）的能力欠缺，需加强 • 没能特别明确的对必需的验证与确认的内容进行描述（什么时候进行，对哪些目标进行），因为生产操作与设备的规模与复杂性都有非常大的 变化。 • 公司往往不能为检查方提供证明文件，不能证明执行确认活动的时间与效果。 CP或 CPK :Process capability index 过程 能力指数 工艺能力调查 (通过 Cpk值来体现 ) 过程处于 受控状态 符合质量标准 过程处于 受控状态 但有 OOS情况 过程处于 非受控状态 有 OOS情况 控制上限 控制下限 从非受控工艺状态 受控的工艺状态 ① 过程处于 非受控状态 有 OOS情况 ②过程处于 非受控状态 但符合质量标准 ③过程处于 受控状态 有 OOS情况 ④过程处于 受控状态 符合质量标准 生产中很多时候都是此情形 工艺控制的理想状态 受控工艺状态的提升（ Cpk值变大） ① 过程处于 非受控状态 有 OOS情况 ②过程处于 受控状态 有 OOS情况 ③过程处于 受控状态 符合质量标准 工艺控制的理想状态 质量管理决定权的行使－工艺规程和主批生产记录的批准 ：工艺规程、主批生产记录 工艺规程和主批生产 /包装记录 • 工艺是物料、设备、规程的综合体现 • 工艺规程是描述生产一定量的某一药品所需原料、辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准以及每批生产厨房、生产流程、操作方法、中间控制方法和注意事项的一个或一套文件。 包括生产工艺规程和包装工艺规程 • 主批生产记录即原版空白记录，它的复印件用于记录每批药品生产，质量检验等信息的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史和信息 • 任何对工艺规程和主批生产 /包装记录的 变更需依据变更规程并书面批准，确定是否需要再验证及。