莫西沙星调研报告(编辑修改稿)

莫西沙星调研报告(编辑修改稿)内容摘要：

别为托氟沙星和氟罗沙星的 4 倍和 16 倍，对氟喹诺酮敏感的淋球菌的抗菌活性较其他氟喹诺酮类抗菌药物高 2～ 4 倍。 因对糖代谢有影响 2020 年 6 月施贵宝在美国撤市。 克林沙星 （ clinafloxacin） 本品由美国 Warner2Lanbert 公司研制，其Ⅲ期临床已完成，由于有光毒性和降低血糖的不良反应，该公司仅申请其注射剂上市，并限用于住院重病人，后来重新评价其风险与效益后决定停止其上市申请〔 9〕。 普卢利沙星 本品由日本新药公 司于 80 年代末期开始研制，它是噻丁啶2 喹啉羟酸衍生物的脂溶性前体药物，已在日本上市，在欧洲等地开展广泛的治疗呼吸道、尿路等感染的临床研究。 在日本，普卢利沙星进行了治疗内科、泌尿科、外科、妇产科、皮肤科、耳鼻喉科、眼科、牙科、口腔外科感染及感染性肠炎等总共 1822 例患者的疗效分析。 总的临床有效率为 %。 其中对呼吸道感染的有效率的 %，对感染性肠炎为 %，对尿路感染为%，对扁桃体、扁桃周围脓肿为 %，对浅表性化脓性疾药业有限公司 抗菌药物莫西沙星技术及市场调研报告 17 病为 %；对外科感染为 %，对 胆道感染为 %，对妇科感染为 %，对耳鼻喉科感染为 %，对眼科感染为 %，对牙科、口腔科感染为 %。 对革兰氏阳性菌的清除率为 %，革兰氏阴性菌为 %。 不良反应发生率为 %。 巴罗沙星 本品由日本中外制药于 1988 年首次合成并与安万特公司联合开发研究，在日本完成Ⅲ期临床后，两公司停止研发，于 1996 年将巴罗沙星在世界范围内的许可权转给了韩国的 Choongwae 公司，后者在韩国对该产品进行了进一步的临床研究和 策划后于 2020 年 9 月 17 日获得上市许可，同年 11 月 27 日正式在韩国市场推出巴罗沙星片剂，用于治疗泌尿道感染、 呼吸道感染和一般感染。 本品对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有广谱活性，其中对临床分的 MSSA、 MRSA、表葡菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌的 MIC90 分别为： 、 、 、 和 ，其活性是氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星的 4～ 16 倍，与司帕沙星相当。 对革兰氏阴性菌的活性总体讲相当于或低于氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星。 对厌氧菌的活性优于氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星，相当于或弱于司帕沙星。 本品血中半衰期为 7～ 8h ，主要以原型由尿排泄， 48h 内的累积尿中排泄率为 70 %～ 80 %。 本品无潜在的光敏性，不良反应发生率较低药业有限公司 抗菌药物莫西沙星技术及市场调研报告 18 ( %) ，其中恶心、呕吐、软便、腹泻等消化系统症状 ( %) ,头痛、头重感等神经症状 ( %)，皮疹、皮肤潮红等皮肤症状( %)。 总的来讲，近年来，第四代氟喹诺酮类抗菌药物层出不穷，相继研制上市，它们既保留了前三代抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，并对军团菌、支原体、 衣原体等均显示出较强的活性，提高了对厌氧菌的活性。 但是，我们应该认识到，新药虽然在临床前进行了系统的毒理学研究，上 市前做了大量的病例研究，但对考察其潜在的不良反应还远远不够。 在临床应用过程中，还应密切关注第四代氟喹诺酮类药物的安全性。 第 4 代喹诺酮类与其他药物的相互作用 联用铁剂及合用含铝离子和镁离子的制酸剂其吸收受到抑制；未见有影响茶碱血药浓度的报道。 不宜与Ⅰａ类（奎尼丁）及Ⅲ类（胺碘酮、索他洛）抗心律失常药和可延长心电图ＱＴｃ间期的药物如西沙比利、红霉素、三环抗抑郁药合用。 喹诺酮类药物 与华法令、Ｈ 2 受体拮抗剂、环丝氨酸、利福平和非甾体抗炎药间存在着程度不同的相互作用。 如非甾体抗炎药与喹诺酮同服可能导致中枢神经系统兴奋和惊厥的危险性增大。 糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时口服降糖药或用胰岛药业有限公司 抗菌药物莫西沙星技术及市场调研报告 19 素，通常会引起高血糖或低血糖等血糖紊乱症，因此，在治疗期间应严密监测糖尿病者的血糖变化，一旦出现低血糖应立即停服喹诺酮类药物。 第四节． 莫西沙星 作用机制 一．主要机制 抑制细菌 DNA 回旋酶 (对 G菌 )和拓扑异构酶 Ⅳ (对 G+菌 ),干扰细菌 DNA 复制，杀灭细菌。 1. DNA 回旋酶 ( Gyrase) 主 要是通过抑制细菌 DNA 回旋酶 ( Gyrase)起到抗菌作用； DNA是高度缠绕的负超螺旋结构，在复制和转录的过程中， DNA 首先要解旋把双链打开才能进行复制和转录。 当局部的 DNA 解旋时，使解旋两端 DNA 发生过度缠绕，变成了正超螺旋，正超螺旋会妨碍 DNA双链的进一步解旋，这时候，就需要 DNA 回旋酶来去除正超螺旋。 DNA 回旋酶包含了两个亚单位： A 亚单位和 B 亚单位。 其中 A 亚单位具有开口活性和封口活性，可以把 DNA 双链切断再连接上。 B 亚单位提供能量，移链。 在正超螺旋形成时， DNA 回旋酶结合到正超螺旋部位两条 DNA 双链上 ，由 A 亚单位发挥开口活性，将后侧的DNA 链切开， B 亚单位负责提供能量，这时，前侧的 DNA 链经切口后移， A 亚基发挥封口活性将切口封闭， DNA 回复到负超螺旋。 这是生理情况下 DNA 回旋酶的功能，将正超螺旋转为负超螺旋，对于维持 DNA 正常转录和复制至关重要。 药业有限公司 抗菌药物莫西沙星技术及市场调研报告 20 氟喹诺酮类药物可以作用于 G菌 DNA 回旋酶的 A 亚单位。 氟喹诺酮类可嵌入到断裂的 DNA 链中间，形成 DNA回旋酶－氟喹诺酮的三元复合物，抑制 A 亚单位的开口和封口活性，这样过度缠绕的正超螺旋不能去除， DNA 的转录和复制就无法继续，最终导致细胞死亡。 2. 拓扑异 构酶（ Topoisomerase IV） 通过抑制细菌拓扑异构酶 IV（ Topoisomerase IV）起到抗菌作用；在 G+菌中，氟喹诺酮主要作用于拓扑异构酶 Ⅳ。 拓扑异构酶 Ⅳ 具有解环连的作用，在姐妹染色体的分离过程中起重要作用。 拓扑异构酶Ⅳ 连结于连环体 DNA，并在其中一个 DNA 分子的双链上造成缺口，另一 DNA 分子脱离后，再封闭缺口，使姐妹染色体分开。 这是拓扑异构酶 Ⅳ 的功能。 而氟喹诺酮类可以抑制拓扑异构酶 Ⅳ 的这种解环连的功能，导致复制好的子代 DNA 不能正常分离， DNA 复制受阻，细菌繁殖受限。 氟喹诺酮类 除了通过抑制 DNA 回旋酶和拓扑异构酶 Ⅳ 起作用以外，还可以通过诱导 DNA 错误复制，造成基因突变而引起细菌死亡；还可通过抑制 RNA 及蛋白合成起作用；以及抗菌后效应。 二． 其他可能机制 a) 抑制细菌 RNA 及蛋白质合成 ； b) 诱导菌体 DNA 错误复制； c) 抗菌后效应（ PAE） ； 药业有限公司 抗菌药物莫西沙星技术及市场调研报告 21 d) 新近研究发现新型氟喹诺酮类可能同时作用于 gyrA 和 gyrB。 第五节 药理学特 性 及临床研究进展 莫西沙星抗菌活性强、抗菌谱广， 不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点。 随着临床的应用， 其疗效越来越被肯定。 以下为药理学特性和临床研究的进展 ： 一． 药理学特性 （ 1） 药效学 莫西沙星具有广谱抗菌作用和抗菌活性的 8 一甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。 莫西沙星杀菌机制是通过与拓扑异构酶 (topoisomemse)Ⅱ和 Ⅳ 与 DNA 形成三重复合体，稳定地破坏 DNA 双股结构，阻断 DNA复制、修复和转录。 莫西沙星的 8 一甲氧基部分提高了对革兰氏阳性菌的活性，增强了对厌氧菌的抗菌活性，并且大大降低了光毒性，同时也减少了耐药菌株的产生， 7 一位二氮杂环取代基阻止了细菌对药物的主动外排，也减少耐药菌株的产生。 莫西沙星抗菌活性高，有良好 的 pk/pd 参数，杀菌作用快，过敏少，其抗菌谱覆盖了全部呼吸道主要致病菌，最突出的一种就是肺炎链球菌，平均 MIC90，包括耐青霉素和红霉素的菌株，活性强于格帕沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、红霉素、四环素及青霉素，对酿脓链球菌或甲型链球菌也有良好抗菌作用，平均 MIC90 为 ，对 MSSA 平均 MIC90 为 ，对 MRSA的 MIC90 为 2～ 8mg/L，对耐环丙沙星的金葡菌株的 MIC90 为 l～药业有限公司 抗菌药物莫西沙星技术及市场调研报告 22 2mg/L，对肠杆菌及其他革兰氏阴性菌，包括嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉 菌 (包括 内酰胺酶阳性或阴性菌株 )，以及嗜血副流感杆菌也有效， MIC90 在 ～ ，对肠杆菌的作用较环丙沙星强约 2倍，对铜绿假单胞菌的活性与左氧氟沙星相似，对非典型呼吸道致病菌如肺炎支原体、肺炎衣原体以及军团菌也有较好抗菌作用，MIC90≤lmg/L；对铜绿假单胞菌的活性与左氧氟沙星相似。 对有芽孢或无芽孢的厌氧菌都具有杰出的体外抗菌活性 (MIC90≤2mg/L)，仅有部分脆弱拟杆菌和梭杆菌的 MIC4mg/L。 （ 2） 药动学 口服后吸收迅速且完全，平均溶出和吸收时间为 ， 达峰值，进食或空腹口服对莫西沙星的吸收速度和程度没有明显影响，绝对生物利用度大于 90％。 莫西沙星的血浆平均半衰期约为 12 小时。 莫西沙星组织穿透力强，在下列组织中能达到高浓度：唾液、肺 (肺胞液，支气管组织等 )、窦 (筛窦、上颌窦等 )。 莫西沙星的组织分布容积 Vss 接近 21 kg，血浆蛋白结合率为 45％。 莫西沙星不通过肝细胞色素 P450 系统代谢，因此与通过 P450 系统代谢的药物如地戈辛、茶碱类无相互作用，莫西沙星主要经肝胆代谢和清除 (51％ )，经肾和经肠清除率分别为 20％和 25％。 这种多途径清除方式无疑会降低莫西 沙星在体内的蓄积，因而也相应地降低了对肾或肝损伤患者进行剂量调整的必要性。 经过第二阶段的生物转化后经过肾脏和胆汁／粪便以原形和硫化物和葡萄糖醛酸盐的形式排出，尿粪中的原型及其代谢产物达到平衡后几乎完全回收，回收率高达 96％ 98％。 药业有限公司 抗菌药物莫西沙星技术及市场调研报告 23 （ 3） 耐药性 特 点： （ 1） 耐药性不断增加 (金葡、肠球菌、大肠 /绿脓杆菌等 ) （ 2） 本类药物间交叉耐药；但与其它药间无交叉耐药 耐药机制： （ 1） A 亚基改变 (基因突变 )，与药物亲和力下降 （ 2）细菌外膜通透性降低 （ 3）药物泵出 （ 4） 不良反应 明确的不良反应有光毒性、胃肠 道作用、关节和软骨损害及中枢神经系统的作用，但发生率均较低，常见不良反应有恶心 (6%) 、腹泻 (6%) 、呕吐 (7%～ 8%) 、腹痛 (2 %)。 二． 临床 研究与 应用 （ 1） 慢性支气管炎急性发作 (AECB) 目前认为和慢性支气管炎急性发作相关的细菌主要为肺炎链球菌，流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌，以往 AECB 的常规治疗是应用内酰胺，大环内酯类，近年来耐药性出现变化，耐青霉素的肺炎链球菌出现，并对其他头孢类，大环内酯，出现交叉耐药，流感嗜血杆菌产内酰胺酶增加，卡他莫拉菌产内酰胺酶高达 95％。 因此，在抗生素的选择上， 应考虑这一现象，理想的抗生素要求能穿透人支气管组织，痰和组织中浓度／ MIC 的比值要大，急性加重期控制后无感染间药业有限公司 抗菌药物莫西沙星技术及市场调研报告 24 期要长，体外抗菌活性要能覆盖大多数的可能致病菌。 董亮、马伟斌等报道了莫西沙星在治疗慢性支气管炎急性发作方面与其他药物进行了比较性研究， 肯定莫西沙星在治疗 AECB 方面，优于左氧氟沙星、克拉霉素、阿莫西林、头孢曲松钠， 在痊愈率、总有效率、痰中致病菌清除率上有些品种显著性差异 (P)， 支气管周围炎症吸收状况效果明显，且使用方便，患者依从性好，不良反应少，可以作为慢性支气管炎急性发作的经验用药。 （ 2） 社区获得性肺炎 (CAP) CAP 的主要病原体是肺炎链球菌、流杆嗜血杆菌和卡他莫拉菌，以肺炎链球菌感染最多见。 于洪波等将 85例 CAP 患者随机分为两组，莫两沙星组 43 例给予莫两沙星针剂 g 静脉滴注， 1 次 /d；对照组42 例给予头孢哌酮舒巴坦 溶于生理盐水 100 mL 中静脉滴注， 2次 /d，为了使抗菌谱相近，加用阿奇霉素 (溶于牛理盐水 250mL中静脉滴注， 1 次 /d)。 疗程共 7～ 14d。 治疗前后观察临床症状、体征及进行胸 x 线。