南开大学应用科技成果项目选编(110项(编辑修改稿)

南开大学应用科技成果项目选编(110项(编辑修改稿)内容摘要：

4. 用该发电系统给蓄电池充电时，需配用光电子所专门研制的充电控制器，该控制器可控制蓄电池欠电自动充电，充满自停。 同时该控制器还可控制蓄电池过放电。 5. 蓄电池过充电压： 14V 蓄电池过放电压： 4. 糖尿病新药重组口服长效促胰岛素激素 促胰岛素激素已成 为糖尿病治疗的研发热点 南开大学应用科技成果项目选编 11 胰高血糖素样肽 1(glucagonlike peptide1, GLP1)又称促胰岛素激素，已成为世界各国竞相开发的热点，大量实验已经证明 GLP1有以下特殊功能： ① GLP－ 1是目前已知的降血糖功能最强的短肽激素， 具有血糖依赖性促进胰岛素分泌作用，可使正常人胰岛素指数增高 10倍。 而且 GLP－ 1的降糖作用具有 自我调节功能，随着血糖水平下降 ， 其 促胰岛素分泌作用减弱 ， 故不会发生低血糖反应； ② 应用细胞生物学技术已证实 GLP－ 1可使促进胰岛 β 细胞内胰岛素基因表达从而加速胰岛素 (原 )的合成和分泌； ③ GLP－ 1 能 通过 促进 胰岛素和生长抑素分泌抑制胰升血糖素分泌 ， 维持正常血糖水平， 而且其作用亦具有血糖依赖性。 ④ GLP－ 1可作用于中枢神经系统，使糖尿病患者产生饱食感，进而抑制胃部排空，从而消除糖尿病患者的“三多一少”症状； ⑤ GLP1能够促进胰管上皮细胞分化为 胰岛 β 细胞，促进胰岛 β 细胞再生，而且能有效抑制胰岛 β 细胞凋亡，从而使胰腺功能逐步恢复正常。 因此， GLP1对糖尿病具有 “治标治本”的特殊疗效。 ⑥ GLP1能提高受体对胰岛素敏感性，减少 I型糖尿病患者的胰岛素需要量，而且口服 GLP1能增强机体的免疫耐受，降低免疫系统对胰岛细胞的攻击和损伤，对 I型糖尿病具有积极的预防和治疗作用。 GLP 1在糖尿病治疗 (特别是Ⅱ型糖尿病治疗 )上具有十分诱人的潜在应用价值 ， 但是由于天然 GLP1在体内 GLP1很快被 DPPIV（二肽酶 IV）降解，使其体内半衰期很短 (仅2－ 5分钟 )，因此天然 GLP1不能直接用作医疗用途 ,长期以来限制了 GLP1的医疗应用。 本项目的优势 采用重组毕赤酵母高效生产促胰岛素激素 (GLP)多肽药，研发具有“治标治本”特殊疗效的口服降糖药物，可避免患者长期打针注药的 痛苦，从根本上治疗和消除糖尿病患者“久病缠身”的痛苦，在糖尿病治疗上具有重要意义。 本项目通过对天然 GLP－ 1 基因进行改造获得可表达口服长效促胰岛素激素药物的GLPM基因，首次创建了多拷贝串联融合基因稳定整合到毕赤酵母基因组内的 GLP 超高产菌株 NKGLP18。 用该菌株高密度发酵浓缩发酵上清液即可大量获得 GLP 产物 (2g/L)，直接开发口服降糖片剂或胶囊。 或用胰蛋白酶酶切，使其成为单体开发降糖针剂。 南开大学应用科技成果项目选编 12 1)本项目研发的 GLP在其基因上已经突变掉了 DPPIV的酶切位点，使其在体内可以持续发挥作用； 2）本项 目研发的 GLP蛋白在其氨基酸序列上已经突变掉了胰蛋白酶的作用位点，可以开发口服长效降糖 GLP药物。 3）工程菌株表达量高、发酵生产工艺简单，易于操作； 4）高效 GLP工程菌株已经申请了中国发明专利，具有自主的知识产权。 5）目前国内外还没有 GLP新药产品上市； 6） GLP是人源性多肽的基因改造产物，对人体安全。 7） GLP1能够促进 胰岛 β 细胞再生、抑制胰岛 β 细胞凋亡，具有 “治标治本”特殊疗效。 大量实验结果表明，用 NKGLP18 菌株分泌表达的 GLP 具有明显的降血糖和治疗效果。 目前国内市场上尚无 GLP 产品 ，国外实验室用 GLP1 原型多肽极其昂贵 (晶美公司代理，售价 4000 元 /mg )。 GLP新药的问世必将为众多的糖尿病患者带来福音，并产生巨大的经济效益和社会效益。 市场前景 1） GLP新药具有的“ 治标治本 ”作用可打破糖尿病不能从根本上治愈观念，其上市将给数以亿计的糖尿病患者带来摆脱“ 久病缠身 ”的希望，必将为广大患者所接受和认可。 2） GLP新药的上市将为企业带来巨大的经济利润。 GLP新药预计每盒针剂（ 10支）售价为 30元，每盒片剂（ 10片）售价为 20元。 刚上市前三年，假设每年有 100 万患者使用 GLP 新药，其中 50 万患者每人每月用一盒针剂， 50 万患者每人每月使用两盒片剂，这样企业每年就能获得 亿元的总收入。 产品上市三年后，假设每年有将近 500 万糖尿病患者使用此药，其中 300 万每人每月用一盒针剂， 200 万患者每人每月使用两盒片剂，这样企业每年就能获得 亿元的总收入。 专利申请情况 本技术已申报中国发明专利，专利名称： 一种高产促胰岛素激素的毕赤酵母工程菌南开大学应用科技成果项目选编 13 及其构建方法。 技术领域：本发明涉及一种 高产促胰岛素激素毕赤酵母工程菌 (Pichia pastoris)及其构建方法 ，属于分子生物领域。 申请日 期： 2020 年 10月，专利受理号：。 本发明通过对天然 GLP－ 1基因进行改造获得可表达口服长效药物的 GLPM基因，首次创建了多拷贝串联融合基因稳定整合到毕赤酵母基因组内的 GLP超高产菌株NKGLP18。 用该菌株高密度发酵浓缩发酵上清液即可大量获得 GLP产物 (2g/L)，直接开发口服降糖片剂或胶囊。 或用胰蛋白酶酶切，使其成为单体开发降糖针剂。 采用本发明生产促胰岛素激素 (GLP)多肽药物，研发具有“治标治本”特殊疗效的口服降糖药物，可避免患者长期打针注药的痛苦，从根本上治疗和消 除糖尿病患者“久病缠身”的痛苦，为数以亿计的糖尿病患者带来福音，并为企业创造巨大的经济效益。 目前国内、外尚无构建毕赤酵母 (Pichia pastoris)GLP1 工程菌的报道。 GLP 降糖效果实验 本研究采用 STZ 诱导 Wistar 大鼠进而建立 2型糖尿病动物模型， 进行 GLP疗效试验。 GLP 药效分析结果表明，每天给药 200μg /kg GLP 对 2型糖尿病模型大鼠有极其显著的降血糖作用，其降糖效果明显高于西药降糖灵。 表明用 NKGLP18 菌株分泌表达的GLP 具有明显的降血糖和“ 治标治本 ”特殊效果。 项 目产业工艺流程 发酵罐大规模发酵（ 100L）； 内压式中空纤维膜过滤浓缩； pBS缓冲液稀释浓缩液； 外压式中空纤维膜过滤浓缩； 冷冻干燥； 阴离子交换吸附柱； 缓冲液洗脱； 冷冻干燥； 葡聚糖凝胶 G100 过滤； 分部收集，冷冻干燥； 南开大学应用科技成果项目选编 14 1葡聚糖凝胶 G25 过滤除盐； 1冷冻干燥； 1将粉末溶于缓冲液中； 1用胰蛋白酶酶切，使其成为单体开发降糖针剂，加佐剂制成针剂； 1或者将粉末直接制成胶囊或者药片； 1进行药理学活性检测； 1急性毒性、生殖 和长期毒性试验； 1免疫原性试验； 1 I期临床：耐受性及药代动力学研究； II期临床：剂量探索试验； 2 III 期临床试验； 2新药申请； 2工业化生产，新药上市。 5. 利用家蝇处置废弃发酵残渣生产功能饲料 发酵残渣是酶制剂、制药、食品等工业生产排出的废弃物，在未经处理的情况下，发酵残渣形成了有机废弃物，会造成新的环境问题；同时也造成废弃发酵残渣中可再利用的植物蛋白资源的严重浪费。 目前，废弃发酵残渣的转化利用已引起人们的关注，减量化、无害化、资源化处置技术已列入环保科研项目之列。 利 用家蝇幼虫作为生物转化器，可高效转化发酵残渣中含有的大量植物蛋白、糖类等碳源和氮源。 这种处置方式是安全有效、资源化再利用的最好途径。 所得的蝇蛆蛋白所含氨基酸平衡良好，含量丰富，而且含有多种生物活性物质，可以促进动物的生长，其中抗菌肽对细菌和真菌都具有明显的抑杀作用，因而是抗生菌的理想替代品。 蝇蛆蛋白是理想的“功能性饲料”。 利用家蝇幼虫为“生物反应器”不但对废弃发酵残渣进行安全无害的处置，还可以生产出功能饲料，在养殖业中具有很高的应用价值。 有效地解决了废弃发酵残渣环境危害以及养殖业产品中兽药和抗生素残留超标两 方面的问题。 在转化处理过程中所产生的废料经过无害化处理，又可转化生产土壤改良剂和植物生长促南开大学应用科技成果项目选编 15 进剂，用于有机绿色农产品的生产。 我们自 1997 年起利用蝇蛆幼虫作为“生物反应器”，开展了将有机废弃物转化为蝇蛆蛋白的开发研究，包括过期食品、大豆残渣、酒糟、谷物废弃物的转化研究。 目前已经完善了家蝇饲养流程，形成了工厂化洁净养殖家蝇幼虫的规模化生产技术，并建立了一套减量化、资源化、再利用处置有机废弃物的有效方法，使有机废弃物中的蛋白转化率达到了 30％。 同时，利用转化后的蝇蛆作为功能饲料的开发研究和转化后废弃饲料作为土壤改 良剂。 主要工艺路线 市场和效益 食品加工业和商业所产生的废弃食品至少超过食品生产和消费总量的 ％。 这个数量足以保证应用这一技术生产的原料要求。 废弃食品被弃置，不但造成资源的浪费，收收 集集 运运 输输 封封 存存 脱脱 水水 处处 理理 粉粉 碎碎 混混 和和 发发 酵酵 处处 理理 培培 养养 基基 配配 制制 家家 蝇蝇 幼幼 虫虫 规规 模模 化化 养养 殖殖 种种 蝇蝇 种种 质质 保保 存存 成成 虫虫 饲饲 养养 幼幼 虫虫 养养 殖殖 （（ 废废 弃弃物物 的的 消消 化化 ）） 蝇蝇 蛆蛆 蛋蛋 白白 的的 转转 化化 虫虫 料料 分分 离离 幼幼 虫虫 前前 处处 理理 功功 能能 饲饲 料料 生生 产产 固固 化化 处处 理理 粉粉 化化 处处 理理 功功 能能 饲饲 料料 土土 壤壤 改改 良良 剂剂 生生 产产 前前 处处 理理 发发 酵酵 处处 理理 造造 粒粒 土土 壤壤 改改 良良 剂剂 食食 品品 、 保保健健 品品 、 蛆蛆油油 生生 产产 植物生长促进剂 所得产品供给下游种、养殖业绿色农产品的生产 废废 弃弃 发发 酵酵 残残 渣渣 收收 集集 废弃发酵残渣 南开大学应用科技成果项目选编 16 还造成环境问题和对食品安全的影响。 废弃食品的处置引起政府相关部门的关注。 为解决环境污染和确保人民的食品安全和健康，已经开始实施各类计划，并扶植环保产业参与这类计划。 滨海新区目前有 60 家企业已经加入了循环经济的产业链中，其中诺维信制药和康师傅方便面等医药及食品企业在生产中都会产生有机废弃物和废弃食品，这些产业废料都可以作为资源利用。 以家蝇处置废弃食品技术的应用，为发展循环经济提供了一个范例，相信由此产生的社会效益不可低估。 功能饲料作为 21世纪的新型饲料，具有能促进动物生长、增强免疫力，提高抗病、抗逆能力，改善动物产品品质的功能，并减少环境污染，改善环境。 转化后的蝇蛆不论是作为鲜活饲料或饵料，还是加工成功能饲料应用于禽类及水产养殖都已经取得了明显效果。 目前，我市养殖业发展速度加快，养殖业的产品数量相应增加。 仅汉沽杨家泊地区就有上万亩 高密度养虾池，作为中国对虾养殖基地正在发展健康养殖，仅此地区年需要功能饲料超过 2 万吨。 利用蝇蛆功能饲料不但提供了有效的蛋白营养源，还可以有效地解决养殖成品农药、抗生素残留问题，已经引起养殖企业的兴趣和重视，并已形成强劲的市场需求。 此外，功能食品和绿色蔬菜的生产还推动了家蝇资源化利用其它副产品的需求。 专利号： 6. 环保型电去离子 (EDI) 集成膜技术及超纯水生产 装置 一、概述 在制药、发电、电子、汽车、石化、冶金、电镀等工业和实验室领域，纯水与超纯水持续并将继续有着广泛的需求。 因 此，纯水的制备是一项渗透到多个工业和高科技研究领域中的重要技术，并由此而发展成为了一项庞大产业。 传统的超纯水生产工艺一直使用离子交换法作为核心的深度除盐手段。 该制水工艺有其先天性的缺陷，即离子交换树脂需周期性地使用大量酸碱再生。 这种化学再生不仅操作不便、消耗大量清洗水，同时更产生大量废酸废碱，成为水体和土壤环境的严重污染源。 国内每年因树脂再生所消耗的酸碱均在千万吨以上，产生的废酸废碱则更为可观，对经济社会的可持续发展带来很大危害。 因此，开发高效便捷、环境友好的清洁纯水生产技术至关重要。 南开大学应用科技成果项目选编 17 以“反渗透 /电去离 子（ RO/EDI）”为核心的集成膜过程是近年来迅速成熟，并很快得到大规模工业应用的最新一代超纯水制造技术，在国际上已逐渐成为纯水技术的主流。 如 2020 年 4月在美国科罗拉多州， Ionpure 公司已建造成功产水量 1500T/h 的，世界最大规模的 EDI 水处理系统。 作为技术关键， EDI 是最新的第四代超纯水生产技术，能够全面解决超纯水生产的酸碱消耗、环境污染、自动化程度差、系统复杂等一系列问题。 EDI 将在相当长的时期内决定纯水技术的未来，因而也是当前各国在纯水产业领域竞争的重点所在。