国家重点实验室成功申请案例_调查报告_表格模板_实用文档(编辑修改稿)

国家重点实验室成功申请案例_调查报告_表格模板_实用文档(编辑修改稿)内容摘要：

氧化失衡、炎症反应、蛋白酶 /抗蛋白酶失衡 与细胞凋亡 等因素在 COPD 发病机制中起着重要的作用 ， 吸烟是 COPD 发病的最主要原因，约 8090%以上的 COPD 患者源于吸烟。 香烟及 /或污染空气中的有害物质刺激易感人群气道 炎症 细胞等释放大量（前）炎因子和蛋白酶类，导致肺内氧化 /抗氧化失衡、蛋白酶 /抗蛋白酶失衡等一系列改变，最终出现慢性支气管炎和肺气肿。 COPD 患者存在遗传易感因素，仅约 1520%的吸烟人群（我国为 24%）最终患COPD。 1抗胰蛋白酶缺乏是最早认识的 COPD 发病的遗传易感因素，但进一步研究发现只有不到 1%COPD 患者存在 1抗胰蛋白酶缺乏，说明 COPD 是多基因相关性疾病。 COPD 患者最重要的并发症是低氧性肺动脉高压（ HPH）与慢性肺源性心脏病， 肺动脉高压无论在男性还是女性都是主要致死原因。 不同种类的、多重基因、分子和体液异常都参与了肺动脉高压的发病机制。 一些异常改变，如骨形成蛋白II 型受体 （ BMPR2） 突变可以出现在所有的血管平滑肌细胞中，然而发病时仅出现在肺动脉血管床，在存在 BMPR2 和 5羟色胺受体 （ 5HTT） 遗传性突变的基础上伴随着电压 门控 K+（ KV） 通道突变，将激发严重的肺动脉高压。 增殖与凋亡之间的平衡失调 ， 以及血管收缩引起血管张力紊 乱，将导致远端的肺小动脉中层肥厚、血管管腔狭窄、 PVR 增加以及肺动脉高压形成。 但是，其准确的机制仍然需要进一步研究。 呼吸肌的功能状况直接影响 COPD 病情发展与预后，因此呼吸肌生理和病理生理学研究成为 COPD 研究领域的热点之一。 近年来，建立了一系列呼吸肌功能检查指标，使一些因呼吸肌功能不全所致的气促和呼吸衰竭得到诊断，呼吸肌二、 国内外该学科（领域）最新进展 14 功能检查也从单纯检测呼吸肌力量发展到同时检测呼吸肌力量和耐力，发展了一系列呼吸肌疲劳的诊断方法。 呼吸肌功能检查从原来的必须依赖病人合作所测的指标发展到独立于病人努力程度的指标（如颤抽性跨 膈肌压，膈肌动作电位），使结果更客观。 其发展趋势是建立完善的呼吸肌功能检查项目，包括机械功能（如收缩力，耐力）和电功能（如膈肌动作电位 ， 自主呼吸膈肌肌 电 ），对累及呼吸肌的神经肌肉疾病的诊断，不明原因气促的诊断有重要价值，对探讨呼吸衰竭的原因，研究呼吸肌疲劳有重要意义。 COPD 患者肺功能特别通气功能均受到不同程度的影响， 慢性阻塞性肺疾病全球 防治 创议 （ GOLD） 将肺功能检查定为诊断 COPD 的金标准。 但是，肺功能检查并未受到广泛认识，我国仅有 %的 COPD 患者进行过肺功能检查，加强肺功能研究十分必要。 目前在 肺功能检查上强调检查技术的标准化，并相应制订了检查规范，我国至今尚无有关的检查技术标准，影响到检查质量和临床上的应用。 肺功能发展方向包括开发新的（如超声技术、体表流量传感技术）呼吸流量/容量传感器及检查仪器；开发减少受试者配合需求的检查技术（如静息呼吸状态下的气道阻力测定、负压吸引呼气流量技术）；开发远程监护技术等。 临床工作中的许多问题 ， 如肺功能如何评估外科手术中的风险及预测指标、肺功能如何应用于肺康复（特别是慢性阻塞性肺疾病等慢性肺功能损害）中的运动处方的设定和指导等都没有得到很好解决，需要系统研究。 流行病学及易感因素 COPD 是一种常见的慢性呼吸系疾病，患病人数多，病死率高，严重影响患者的劳动能力和生活质量。 COPD 患病率整体呈上升趋势，欧洲 40～ 69 岁人群COPD 的患病率为 %， 1998 年美国成年人 COPD 患病率为 %。 1965 年～1998 年间，全美 COPD 的患病率上升 163%，是唯一呈持续上升的常见病。 2020年 WHO 估计全世界有 274 万 人死于 COPD。 本实验室近期完成的一项流行病学调查显示， 我国 40 岁以上人群 COPD 患病率为 %。 全国 COPD 患者 约有 2500万。 在我国城市人口十大死 因中呼吸疾病（主要是 COPD）占 %，居第四位，在农村占 %，居第一位，全国每年因 COPD 死亡的人数达 100 万，致残人数达 5001000 万。 COPD 的危险因素包括遗传和环境 两类，其中吸烟是引起 COPD 的主要危险二、国内外该学科（领域）最新进展 15 因素，粉尘和理化刺激因子与 COPD 关系密切。 都市污染的急剧增加、空气中微粒的浓度与 COPD 的死亡率和住院率增加有关，慢性暴露（空气污染）与慢性支气管炎和肺气肿的增加相关。 长期暴露于污染空气中的儿童肺功能发育迟缓，成人的肺功能下降更快。 近年来，室内空气污染与 COPD 患病率的联系日益受到关注。 面包烘烤、地毯编织、生物燃料是肺疾病的重要危险因素，家禽饲养、使用煤油、气体燃料是相对危险因素。 取暖造成的污染与 COPD 患病率有关，居室环境的灰尘污染也可引起 COPD 的发生。 预防和治疗 COPD 早期干预对减缓患者肺功能下降、降低死亡率等具有重要意义。 早期诊断是早期干预的关键。 目前 COPD 漏诊率很高，尤其在农村，大多数 COPD病人都是在出现中重度症状和体征后才被诊断。 法国一项调查显示，慢性支气管炎患者中只有 44%进行过肺功能检查 ， 有呼吸道症状的伊朗人群中 %有气流受限（ FEV1/FVC70%） ，其中只有不到 25%的病人以前诊断过慢性支气管炎或COPD。 合理的治疗对缓解病情，提高生活质量十分重要。 支气管舒张剂在 COPD症状治疗中起主要作用。 抗胆碱能药物不良反应少，长期应用无耐受性，是治疗有持续症状的 COPD 患者的第一线药物 ， 2受体激动剂被认为是目前最有效的支气管扩张剂，作用快而强，其长效制剂或控释片对缓解夜间与清晨症状有效。 黄嘌呤类药物扩张支气管作用相对较弱，近年研究表明茶碱具有抗炎及免疫调节作用，能增加呼吸肌收缩力和耐受力，增加心肌收缩力，降低血管阻力和利尿等，因此，我国仍将其作为第一线药 物使用。 吸入糖皮质激素加长效 2受体激动剂及噻托溴氨联合治疗 COPD 不但有叠加作用，还有协同作用，效果较好。 预防缓解期病人的急性发作是 COPD 早期干预的重要内容。 卡介苗多糖核酸、流感疫苗具有预防 COPD 患者呼吸道感染的作用。 避免暴露环境危险因素如吸烟和职业粉尘接触，改良居住环境，使用污染少的燃料可降低 COPD 的患病率。 目前我国在 COPD 早期系统防治方面尚缺乏成熟方案，值得深入研究。 （ 四 ） 支气管肺癌 发病机制 化学致癌 二、 国内外该学科（领域）最新进展 16 职业和生活环境中存在许多可引起肺组织和细胞癌变的有害化学物质，如多环芳烃、 NNK、镍等。 目前认为化学因素引起肺癌的机理是一个多因素、多基因参与的多阶段过程。 人们接触的大多数化学致癌物均是间接致癌物，它们在细胞内经过酶系统的代谢激活，形成终致癌物。 终致癌物与 DNA、 RNA、蛋白质等生物大分子共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞的癌变。 本实验室 证实苯并芘、二恶英、镍、镉等化学物致癌作用与多个癌基因和抑癌基因突变有关，发现了几个特异性的癌基因或基因序列。 由于环境中间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物，所以遗传因素对酶体系活性的影响将影响到终致癌物的代谢活化。 近年来有大量的研究文献报道致癌物代谢和 DNA 修复基因多态性与肺癌易感性的关系，为阐明癌变通路以外的基因变异对肿瘤易感性的影响提供了重要依据。 早期筛查与诊断 肺癌诊断和预后主要的挑战是早期检测原发肿瘤和复发。 目前国际上主要的肺癌筛查项目主要是以低剂量螺旋 CT 联合其它方法进行肺癌筛查，但是目前国内外进行的低剂量螺旋 CT 肺癌筛查项目并没有降低肺癌的死亡率 ， 肺癌筛查的入选标准以及发现结节时如何干预都是需要确定的问题。 肺癌筛查对象的确定需要建立一个风险评估体系，风险可以是年龄、吸烟史、肺癌家族史，以及职业接触史这些因素的函数，其 他的生理指标（如肺功能和染色体脆性分析）也可帮助风险评估。 基因测试，如识别某种代谢酶基因的多态性是目前国际上的研究热点。 基因表达模式的信息可以潜在帮助决定哪些通过 CT 扫描 发现的结节需要被切除，哪些结节可以继续随访。 侵袭与转移的机理 肺癌的局部复发和远处转移是肺癌高死亡率的主要原因。 肺癌的侵袭和转移主要涉及肺癌细胞的黏着、基质成分的降解、肺癌细胞的迁移步骤等，肺癌细胞对外基质的降解是肺癌侵袭和转移的必要条件。 目前的研究表明，基质金属蛋白酶（ MMPs）是最重要的一种，在调节 ECM 内稳态的过程中起着至关重要 的作用，影响着肿瘤的转移过程，因此对 MMPs 的研究成为了目前全球对肿瘤侵袭和转移的主要研究热点之一。 二、国内外该学科（领域）最新进展 17 基质金属蛋白酶（ MMPs）是一类多重结构域、锌依赖型的蛋白质水解酶，目前发现有 24 种，其中有 6 个 MMPs 家族的蛋白锚定于细胞膜的表面，被称为膜型基质金属蛋白酶（ MTMMP），在多种人类肿瘤中均发现 MTMMP 有较高的表达。 目前的研究已经对膜型金属蛋白酶（ MTMMP）的功能进行了初步的定义， 裴端卿博士首先提出了金属蛋白酶在细胞内被激活的原理 ，因此进一步揭示膜型金属蛋白酶的多重功能、调控方式、及 MTMMP 家族蛋白之间的相互作用等方面 在 肿瘤侵袭和转移中的影响，将成为未来研究的发展重点，这 为我们开发用于肿瘤治疗的 MTMMP 小分子抑制剂奠定 了 重要的理论基础和线索。 生物靶向治疗 在肺癌的临床治疗方面，以肺癌生物靶向治疗进展最大。 表皮生长因子受体（ EGFR） 和肿瘤血管生成为靶点的药物已使很多东方人种肺癌患者受惠。 目前国内外学者都在这方面进行深入研究，其中以 EGFR 和 VEGF 为靶点的药物占总数的 60%，共计 80 多种，其中肺癌生物靶向治疗药物约有 50 多种。 目前由于国际上靶向药物临床治疗结果的跨越式进步，促使了生 物靶向药物研发飞速发展，但是同时也带来了一些问题。 在西方国家应用 Iressa 治疗肺癌基本无效，而在东亚却有较好的治疗效果，通过对其作用靶点 EGFR 基因的研究，发现外显子 1821 的突变决定对 Iressa 的反应率和效果。 因此如何预测肺癌患者生物靶向治疗敏感性已成为国际上研究的热点。 通过候选基因及基因组方法发现肺癌累计 20 种以上克隆起源和后生性阶梯式改变的证据，这些改变包括经典的肿瘤抑制基因异常失活和生长启动癌基因的过度激活，为研究肺癌靶向治疗效果提供了基础。 鉴于上述遗传学的差异，外国公司开发的靶向药物对于 我国的肺癌可能出现不同的反应和效果，因此我国迫切需要研究中国人种的肺癌靶向药物。 以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路作为药物筛选靶点，发现选择性作用的新型抗癌药物已成为当今我国抗肿瘤药物研究开发的重要方向。 蛋白酪氨酸激酶（ PTKs）功能的失调能够引发生物体内的一系列疾病，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。 此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。 因此，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个二、 国内外该学科（领域）最新进展 18 热点，各国药物开 发机构在该方面投入了大量的人力物力。 由于 EGFR 基因突变的发生率在东西方 非小细胞肺癌 （ NSCLC） 患者中存在差异，而且有些突变可以导致肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂不敏感甚至耐药，有必要对中国人群 NSCLC 的 EGFR 基因异常进行筛查，从而了解中国 NSCLC患者 EGFR 异常的特点。 这对于研究肿瘤发生的机制和个体化用药，尤其对研制针对中国 NSCLC 人群的以 EGFR 为靶点的新型小分子抑制剂都有非常重要的意义。 裴端卿课题组在中国 NSCLC 患者 EGFR 突变的筛查工作取得了初步结果，证实中国肺癌患者 EGFR 基因酪氨酸 激酶区同样存在突变，但与国外文献报道有所不同。 这些结果提示，可能存在特有的突变谱。 这种中国人群特有的 EGFR 基因突变谱将指导我们研究开发下一代 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂，从而开发更具有针对中国人群特点的抗癌靶向基因治疗药物。 抗血管生成治疗针对的是迅速增殖的基因相对稳定肿瘤血管内皮细胞，与化疗针对的肺癌组织细胞不同 ，不易发生耐药。 抗血管内皮生长因子单克隆抗体有Bevacizumab 等， 2020 年 NCCN 肺癌指引已将 2020 年上市的 Bevacizumab 其列为转移和复发治疗首选的药物 ， 研究细胞通路找到可以 预测患者反应率及其他获益的标记物目前正在进行中。 个体化预后评估体系 基于这些靶向药物作用的细胞通路研究而产生了不同于目前预测肺癌生存期的金标准 TNM 分期系统的预后评估。 鉴于肺癌的 TNM 分期的主要内容在近十年已经没有改进，它并不能解释早期肺癌的预后差异。 分子生物学分期可以改善传统 TNM 分期的风险分层评估 ， 为 NSCLC 患者治疗选择和设计提供参考。 分子生物学分期可 以致癌基因、致癌蛋白产物、生长因子或受体为检测目 标 ， 应用于原发灶、淋巴结、骨髓或血清，从而在 恶性疾病早期建立诊断、评估预后、检测微转移以及预测化 疗耐药。 基因组及蛋白质组学可以用于确定肿瘤的基因组或 /和蛋白质组学图与正常组织或不同于其它组织的差异。 此外，基因及蛋白表达图谱通过改善分级来改善肺癌的临床处理，或者通过提供数据去发展。