蛋白质体学(编辑修改稿)

蛋白质体学(编辑修改稿)内容摘要：

thfoot disease）及中樞神經病變，以腸病毒 71型（ Enterovirus 71）的比例最高；雖然可以利用取病人的血液或腦脊髓液以分子生物學（例如 RTPCR）的方法診斷，也有相關的腸病毒基因晶片來 偵測腸病毒；但若能以蛋白質體技術探討病毒在感染過程中表現之標的蛋白質，並利用此標的蛋白質發展預後診斷詴劑組（ Prognostic kit），建立抗腸病毒 71 型的藥物篩選模式，相信更有助於腸病毒的治療、診斷及疫情監控。 12 體液性疾病 11 蛋白質體可以用來分析體液中的特殊蛋白質，蛋白質體學可以用來分析體液中特殊的蛋白，來解說在疾病診斷上之影響，有助於對疾病成因之瞭解、病程之控制與研判預後之結果。 在一些患有腦膜炎、頭部外傷、急性呼吸窘迫、腎功能不足、溶血性貧血或癡呆症病史的病人，這些病史都和體液中總體蛋白質的研究有關，將可用來發展一些較快速簡易的診斷方法。 患有腦膜炎或是頭部外傷的患者，可以取其脊髓液，透過雙向電泳技術來鑑定蛋白質型態，尤其是脊髓液中的血清輸鐵蛋白的後修飾作用。 患有呼吸窘迫的病人，因其胸腔充滿液體而壓迫到氣管，可經由胸腔穿刺吸出該液體後便可減輕患者的症狀，再利用雙向電泳技術分析體液的成分。 但是目前對患有淋巴瘤病人身上的溶血性貧血症則難以偵測出來，因為其免疫球蛋白的輕鏈相當地少；而患有家族性澱粉樣變性的病人，也很難診斷得出腎功能不足，因其許多的單株 IgA 的重鏈被水解之故，這些都可以透過雙向電泳技術來 分析檢驗之。 目前對患有快速痴呆症者，可以在其脊髓液中，檢驗發現兩種不正常的蛋白 (命名為 130 和 131)，最近被確定為 Tau g chain，此為臨床上 CJD 所特有的病徵。 由此更可知蛋白質體學在新的疾病指標或疾病模式的發現上，所扮演的重要角色。 蛋白質體學的研究也可以幫助我們去尋找新的疾病指標，相信在不久的將來，甚至可在脊髓液或血液中偵測出 prion 蛋白質。 整體性的測量脊髓液中所缺乏的正常腦部蛋白，將有助於監測疾病的進程，更進一步有助於疾病的治療(11)。 13 心血管疾病 擴大性心肌病 變（ Dilated cardiomyopathy, DCM ）是一種嚴重的心臟疾病，也是現代繁忙的都市人經常罹患的疾病，最後將導致心臟失去功能；病人通常都只能期待換心以維持生命。 運用蛋白質體的方法已經鑑定出心肌中 150 種蛋白質，比較後發現有 25 個蛋白質有明顯的差異；經由這些已確認的蛋白質資料庫與病人（或高危險群）的蛋白質做比對，或許可以在疾病產生初期達到早期預防的目的。 14 癌症醫學研究方面 根據衛生署公佈的資料，癌症已經連續多年高居國人十大死因的首位，平均每 分鐘就有一個家庭因為癌症而面臨死別的傷 痛。 由過去的研究資料顯示，超過 50﹪的癌症與 p53 的變異有關（ p53 是一種抑癌蛋白質），蛋白質體分析方法能夠分辨出蛋白質分子結構上輕微的變化；經由 p53 的蛋白質體學研究，更可以釐清 p53 異常所造成細胞的調節缺陷及凋亡（ Apoptosis）的機轉。 12 雖然目前在臨床上已經發展出許多腫瘤標記，例如 CEA、 CA125…. 等可供利用，但是礙於專一性及準確度不高，並無法十分精確的應用在癌症的診斷上，大多數都用來做為癌症治療及預後的指標；蛋白質體方法進行腫瘤研究可能可以發現新的腫瘤標記並建立腫瘤或癌症的 2D 資料 庫。 141 乳癌 (breast cancer) 在比較人類正常乳房組織與惡性乳房癌的蛋白質分佈中，發現兩者之間有專一性的蛋白質差異存在。 在腫瘤細胞中，至少有 22 種蛋白質會不正常的增加，一種蛋白質則會減少。 另外也發現到某些特定的蛋白質的表現與 estrogen 與 progesterone 接受器之間有相關連性。 142 肺癌 (lung cancer) 肺癌是最具腫瘤性 (oncological) 的疾病之一。 臨床上肺癌的診斷往往已屬晚期。 直至目前為止，並無有效的治療方案可得。 所以任何有助於肺癌診斷或預後的發展都是有助於肺癌的治療方針的。 也因此，有許多的科學家是致力於以雙向電泳技術研究人類肺癌的。 在分析組織病理學上不同種類 (histopathological types) 的肺癌細胞時，結果發現不同組織病理類型細胞體會有不同的蛋白質表現圖譜。 另外，也發現有一專一性的蛋白質僅會出現在原發性肺腺癌 (primary lung adenocarcinomas)上。 例用此技術將可有效地鑑定出新的腫瘤標誌 (tumor marker)，在鑑別診斷麟狀上皮細胞肺癌與腺癌時有相當大的助益。 143 結腸癌 (colon cancer) 結腸癌是一種常見的癌症。 雖然臨床有 Dukes 氏分類與分級法，但對於癌症的發展程度和預後卻仍難評估。 為了尋找新的結腸癌抗原或標誌 (marker)。 利用雙向電泳與免疫轉漬技術，分析自人類結腸癌細胞粗萃取蛋白質中分離出的一系列蛋白質。 並將有意義之蛋白質點 (spot) 切割出，進行蛋白質序列分析以鑑定這些蛋白質。 曾有研究針對人類結腸性疾病，使用單株抗體分析結腸 heat shock protein 表現的情形，結果發現 hsp 70 酸性的 isoforms 在結腸息肉 (polypous) 與惡性組織 (malignant tissues) 中的表現不論是在量上或質上均有相當的差異；此外在慢性發炎性腸炎的黏膜或 Crohn39。 s 腸炎組織中則有不同的 hsp 70 鹼性 isoform 被發現。 144 腎臟癌 (kidney cancer) 人類的腎臟癌是較少見的癌症，其中源自於近端腎小管上皮細胞的腎細胞癌 13 (renal cell carcinoma) 大約占成人惡性腫瘤的 3 %。 但如同許多實質性腫瘤般，腎細胞癌發現時期均屬癌症末期，外科手術 已難治癒的階段。 並且無適當的腫瘤標誌可參考。 在研究腎臟癌組織的研究中發現有四種蛋白質的表現在腎癌細胞中會消失。 其中有兩種蛋白質分別為 ubiquinol cytochrome c reductase, mitochondrial NADHubiquinone oxidoreductase plex I。 這暗示粒線體功能的缺失在腎細胞癌的發生上扮演種要的角色。 雖然該研究沒有發現特定的標誌蛋白質。 但尚有許多可能與該癌症發生相關的蛋白質仍待被鑑定。 145 轉移的潛力與癌症的治療 (metastatic potential and cancer treatment) 直至目前為止，評估腫瘤細胞是否具有轉移的潛力仍是不容易。 但腫瘤細胞轉移與否對於治療方針的選擇與預後是相當重要的。 因此轉移潛力的評估是研究的新方向之一。 Schwalke 等人曾利用雙向電泳的策略分析具有轉移潛力的胰臟細胞癌細胞株的蛋白質表現。 同樣的， Osada 等人也以雙向電泳的技術研究 Ecadherin 在肝細胞癌 (HCC) 中的肝內轉移性上所扮演的角色為何。 至於癌症治療的發展上， Weinstein 等人曾建立了以 informationintensive approach 作為癌症的分子藥理學研究基礎。 主要針對 60 種人類的細胞株，分別處理 60,000 種以上的化合物，目的在篩選出能有效抑制細胞株生長的分子。 接著應用雙向電泳分析觀察各種細胞株對各種化合物處理後的蛋白質表現圖譜。 目前約 60 種細胞株的雙向電泳資料庫已被建立。 這不但有助於了解藥理分子對細胞內蛋白質體的整個變化，也將提供癌症治療新方針的依據之一。 15 免疫性蛋白質 (immunogenic protein) 自整個基因體或是組織中所抽取的粗萃取 物，利用蛋白質體學技術將其展現出來，可以對生物現象獲得一全面性的資訊。 最佳的例子便是免疫系統辨認出感染性疾病中的標的蛋白質。 當人得到感染性疾病時，利用其血清來篩選感染性微生物之蛋白質，進而找到主要的致病性蛋白質。 利用這些蛋白質可以製造出強有力的疫苗，相信這將成為研究感染性疾病的標準方法。 這些相關的資訊可以利用雙向電泳圖譜來分析。 另一個相關的領域是在過敏疾病的研究，尤以之花粉的免疫性研究已較清楚，並可對過敏病人進行減敏治療。 此外如醫學上普遍使用的乳膠手套所造成的過敏，研究者可以直接地萃取出。