计算机在药物研究中的应用

计算机在药物研究中的应用内容摘要：

可以大幅度提高药物设计的有效性。 化合物结构与生物活性相关性分析不仅有利于药物的设计，还可直接用于药物的发现，成为化合物药物活性的计算机筛选的一个方法。 高通量药物筛选化合物结构与生物活性分析表明，具有相同作用原理且呈现出生物活性的化合物具有结构上的共同点，把 具有这一共同点的化合物归为一簇，称为呈簇性分析 (cluster assay)。 利用簇的特点筛选自有的化合物库或商用化合物库，可以发现具有更好活性的化合物，从而加快药物的发现过程。 目前超高通量筛选技术 (UHTS)正逐步取代 HTS。 UHTS 技术从原来 96 孔板或 384 孔板检测改为 1?536 孔板，筛选速度提高数倍，另外由于材料试剂消耗的下降，使总的筛选成本降为HTS 的 1/30，因而是一个大有前途的技术，这一技术在天然产物的研究及先导化合物的发现中也将起到重要作用。 8 计算机辅助药物设计（ CADD） 随着计算机技术的 飞速发展，药物的设计和发现也开始从主要靠 运气 和大量合成工作随机发现药物向利用计算机有目的的、合理的设计药物的方向发展。 CADD 的主要目的是利用统计学和分子模型化技术来指导新的先导结构的设计或发现，减少把药物推向市场前所耗费的大量时间和资源。 传统的药物设计和合成方法都具有一定的随机性和盲目性，缺乏应有的合理性。 但是，随着功能基因组和结构基因组研究的快速进展以及人们对疾病发生、发展机理在分子水平上认识程度的不断深入，与重大疾病相关的生物靶标分子被不断发现；此外，越来越多的靶标分子的三维分子结构被测定并成为 药物开发的新靶标。 生物学的这些最新进展为计算机辅助的定向、合理药物分子设计奠定了基础。 为了开展计算机药物分子设计，微芯生物已拥有大型 SUN 数据库服务器、 SGI 药物设计工作站和专用于计算机辅助药物设计的全套软件和数据库系统。 研发人员在药物分子设计方面具有较为丰富的实际经验。 计算化学（ Computational Chemistry）在药物研发中的作用显得日益重要，已成为国际上药物研发不可或缺的重要组成部分。 通过采用分子对接、构效关系、分子类药性和多样性、虚拟筛选等方法进行计算机辅助药物设计，可为化学家提供大 量可合成的、可开发成药物的几率高的化合物结构。 一旦所设计的化合物的生物活性在筛选模型中得到确认，可以利用计算化学方法对此先导药物分子作进一步的结构优化和设计。 我们知道，药物分子的活性除了取决于其基本活性结构以外，还受到取代基的种类、位置、大小、电负性、亲脂性等因素的影响，有时，取代基直接影响药物的作用机制和临床毒副作用。 因此，在药物研发过程中，一旦找到行之有效的先导化合物以后，还必须花费大量的时间来对先导化合物进行结构优化，合成取代基种类和位置各异的许多类似化合物，以便找到药效最佳、副作用最小的目标药物分子 ，从而达到减少药物合成的盲目性、提高成功率、降低开发费用的目的。 通过计算机设计出的化合物结构可采用常规的化学合成方法合成或采用组合化学方法进行并行自动合成。 举例： 中国科学院上海药物所在成功地表达出 SARS病毒的 E蛋白、 N蛋白和 3CL蛋白水解酶后，利用 InsightII 分子模拟软件所提供的生物信息学方法，对 SARS病毒的 3CL蛋白水解酶的同源性进行了分析，进而利用 InsightII软件对 3CL蛋白水解酶的三维结构进行了成功的同源建模，并根据所模建的三维结构对 3CL蛋白水解酶的活性位点进行分析，获得了作为 9 抗 SARS药物作用靶点的 3CL蛋白水解酶的详细信息，为下一步进行抗 SARS药物的虚拟筛选，尽快找到有效药物打下坚实的基础。 之后，上海药物所利用药物虚拟筛选技术发现的抗 SARS活性的潜在药物，证明了利用 InsightII所模建的 3CL蛋白水解酶的三维结构的合理性及所预测活性位点的正确性。 在成功地锁定了抗 SARS病毒药物的作用靶点并揭示了 SARS病毒感染途径和作用机理之后，上海药物所药物发现与设计中心（ DDDC）利用 MDL公司提供的 药物数据报道数据库（ MDDR） 、 综合医药数据库（ CMC） 、由上海药物所和 创腾科技合作开发 中国天然产物数据库（ CNPD） ，以及上海药物所的自有数据库，组成了包括数十万个化合物的抗 SARS药物虚拟筛选数据系统，并利用这一系统在拥有 64个 CPU的 SGI超级计算服务器上，针对 SARS病毒靶点和作用机理进行了大规模的抗 SARS药物的虚拟筛选，找到了上百个具有潜在抗 SARS活性的化合物。 经过 DDDC专家的认真分析和实验验证，在不到一个月的时间里，发现了 19个有抗 SARS活性的潜在药物。 上海药物所药物发现与设计中心（ DDDC）负责人蒋华良教授在评价分子模拟软件和化学信息系统在研究抗 SARS所起的作用时表示： InsighII分子模拟软件帮助我们在很短的时间里锁定了抗 SARS药物的作用靶点。 InsightII分子模拟软件还帮助我们了解到人类 CD13蛋白可能是 SARS冠状病毒 S蛋白的一个作用靶点，它们之间的相互作用可能是 SARS病毒感染的途径之一。 在其后所进行的生物物理和分子生物学的实验，验证了我们利用分子模拟技术所预测的结果的正确性。 InsighII 软件在抗 SARS药物研究中的作用是显而易见的。 MDL公司的 MDDR和 CMC数据库拥有大量的结构数据和丰富的生物活性数据，使得我 们针对 SARS这一突发事件，能够高效率地找出具有抗 SARS活性的潜在药物。 一个有战斗力的集体，加上先进的软硬件设备和实验手段，使我们在一个月的时间里，走过了从基因到发现潜在药物的路程，其中 MDL药物数据库系统所起的作用是关键的。 中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心（ ）是一个以基因信息和蛋白结构为基础，以药物设计、化学合成和现代生物技术为主要研究手段的创新药物研发中心。 DDDC成立于 2020年，现任中心主任为中国青年科学家奖获得者、博士生导师蒋华良研究员。 10 中 国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心（ DDDC）除了拥有大量先进的用于分子生物学和药物研究的实验仪器设备，以及 SGI（ 64个 CPU）和国产 神威 高性能计算机之外，还拥有最先进的分子模拟和药物设计软件，如： InsightII, Catalyst, TOPKAT, Sybyl 和DOCK等。 此外， DDDC还利用 MDL公司所提供的 药物数据报道数据库（ MDDR） 、 综合药物化学数据库（ CMC） 、 化合物筛选数据库（ ACDSC） 和自主开发的 中国天然产物数据库（ CNPD） 等数据库建立了超过 250万个化 合物的大型药物虚拟筛选数据系统。 在抗 SARS科研攻关中， DDDC参加了抗 SARS药物研究，开展了探索 SARS病毒的致病机理、药物设计、虚拟筛选和分子水平筛选的工作。 DDDC所拥有的先进的软硬件及实验仪器设备，保证了其在SARS的致病机理和抗 SARS药物研究的领先地位。 二、 计算机在中药方剂研究中的应用 聚类分析法分析中药成分 中成药成分分析是一件艰巨且复杂的工作 ,文献中多以薄层层析法作为分析手段 ,虽然此法有成本低和操作简单等优点 ,但在实际应用上仍有不少限制。 例如须要掌握不同药材的指标成分 ,并要取得有关对照品作 分析之用。 另外 ,提取过程及层析分析系统会因不同的指标成分而有所不同。 再者 ,一般中成药都由好几种药材合制而成 ,令其成分提取和分析更加复杂。 因此 ,若要采用薄层层析法对 4000 种中成药进行成分分析 ,将会是一件非常花费人力和时间的工作。 聚类分析法本身是一种属于无监督学习系统的化学模式识别方法 ,在特征空间中直接寻找点群或其他可识别的数据结构 ,进行样本的归类。 此法亦曾应用于药材的鉴别和分类 ,应用于中成药成分分析，首先要选取合适的方法去提取药材的特征数据 ,以多维特征空间表达出来 ,再把中成药样本所得数据投影到这个特征空 间上 ,根据点群的分布进行归类。 在同一萃取及气相色谱条件下 ,本法观察所得不同药材会得到不同特征色谱图 ,其数据结构可满足聚类分析的要求 ,分析程序如下 :把有ｍ个色谱峰的目标药材色谱图表达于一个ｍ维特征空间 ,然后把能与药材色谱峰配对的中成药色谱峰投影到这ｍ维特征空间上 ,配对的准则是看中成药色谱峰的保留时间是否介于某目标药材色谱峰的保留时间加减 1%的范围内。 如此重复分析不同的中成。