生物制药信息汇编

生物制药信息汇编内容摘要：

市场 快速增长的强大动力。 疫苗 市场 增长的原动力，往往来自于疫苗的改良和新型疫苗的上市，特别是对人类有重大意义的新型疫苗上市将会极大地推动疫苗 市场 的发展。 在过去的 10年，疫苗 市场 主要由灭活小儿麻痹疫苗、 流感疫苗 、 Hib、 乙肝疫苗 、肺炎结合疫苗等新产品来支撑，使得这 10年间的疫苗 市场 扩大了 1 倍，达到了目前的约 100 亿美元。 其中销售额较大的分别为 流感疫苗 、肺炎结合疫苗、 乙肝疫苗 、百白破、麻腮风、流脑、水痘、 Hib，其中 流感疫苗 及肺炎结合疫苗销售额分别达到 20亿和 15亿美元。 预计未来几年的疫苗 市场 也将主要由新上市的疫苗品种推动。 目前治疗性疫苗只有 Corixa 公司开发的Melacine黑色素瘤疫苗及 Avax技术公司治疗黑素瘤的 MVax 癌症疫苗，分别在加拿大及澳大利亚上市。 而在美国，虽然已经有多个癌症治疗性疫苗进入临床阶段，但是距离上市还有相当长 的路 生物制药信息汇编 清大天一生物 第 8页 要走。 笔者主要对国外近期上市的及未来几年上市的重点预防性疫苗进行分析。 国外 七枚 “ 重磅炸弹 ” 或将引爆 除了肺炎结合疫苗（ Prevnar）这个 2020 年销售额达到 15亿美元的 “ 重磅炸弹 ” 外，至少有7个疫苗产品具有重磅炸弹的潜质，分布在 轮状病毒疫苗 、 HPV疫苗、肺炎结合疫苗、流脑结合疫苗以及带状疱疹病毒疫苗类别上。 由于葛兰素史克、默克、赛诺菲巴斯德 、凯龙以及惠氏 5 家领先的公司约占了疫苗 市场 85%的份额，故此，新型疫苗的开发主要在这几家公司进行，其他小公司在研的优良、前景好的疫苗品种也往往被这几家大公司收购。 这些公司研发的疫苗基本代表了未来疫苗行业的发展趋势。 从 5家大型疫苗企业的在研及最近上市的疫苗品种可以看出（见表 1），葛兰素史克具有最丰富的在研疫苗产品线，处于 Ⅱ 、 Ⅲ 期临床研究阶段的品种远远多于其他厂家。 主要的疫苗生产商开发的疫苗包 括有联合疫苗及新型疫苗，联合疫苗因可减少注射次数而给人们带来极大的便利性，并能提高免疫接种率，因此受到普遍的欢迎。 目前新产品的开发主要集中在肺炎链球菌、轮状病毒、 HPV、HIV等重大疾病预防疫苗上。 据默克公司估计，除了 Prevnar外，至少有 7个疫苗产品具有 “ 重磅炸弹 ” 的潜质，分布在 轮状病毒疫苗 、 HPV疫苗、肺炎结合疫苗、流脑结合疫苗以及带状疱疹病毒疫苗类别上。 流感疫苗 目前， 流感疫苗 的年销售额已经达到了 20亿美元，是目前疫苗 市场 最大的品种。 流感疫苗 的裂解苗及亚单位 疫苗上市已经超过 30年，现在主要开发哺乳动物细胞培养 的 流感疫苗 及含佐剂的流感疫苗。 随着新 流感疫苗 品种的上市及接种率的提升， 流感疫苗 市场 将会有较大的提升 空间。 人乳头瘤病毒（ HPV）疫苗 HPV 疫苗可以预防由 HPV 感染引起的如宫颈癌、生殖器疣等疾病。 该疫苗开发进展 最快的为默克及葛兰素史克。 默克的四价 HPV 疫苗已经在今年上市，商品名为 “Gardasil” （预防 1 1 11型）。 其技术是默克在 1991 年从澳大利亚CSL公司获得专利授权，是使用酿酒酵母表达。 葛兰素史克的 HPV疫苗技术来源于 MedImmune公司，为 2 价疫苗，商品名为 “Cervarix” （预防 118型），使用昆虫细胞表达。 葛兰素史克预测， HPV疫苗每年销售额将达到40 亿 ～ 70亿美元。 Gardasil 与 Cervarix 都已经在我国申请临床研究，默克和葛兰素史克在我国分别申请了两产品的相关专利 ，部分专利已经获得授权，国内仿制开发这两种疫苗有可能会引发专利纠纷。 我国的 HPV 疫苗研究较缓慢，还未见到进入临床前研究阶段报道。 肺炎结合疫苗 肺炎结合疫苗最先由惠氏开发成功，商品名为 “Prevnar” ，可以预防肺炎球菌性疾病。 肺炎结合疫苗已获得美国 CDC 推荐给 2 岁以下健康儿童使用，而肺炎多糖疫苗则不建议推荐给健康儿童注射。 Prevnar 于 2020年上市，在 2020年成为第一个疫苗领域里的重磅炸弹， 2020 年销售额达到了 15亿美元。 Prevnar为 7价结合疫苗，没有包含发展中国家中常见的 2个血清型 ，所以在发展中国家该疫苗的保护性较差。 另外，惠氏已经开发出 13价肺炎结合疫苗，目前已经完成了 Ⅱ 期临床研究。 Prevnar的结合蛋白为白喉 CRM197。 除惠氏外，葛兰素史克及赛诺菲巴斯德也在开发肺炎结合疫苗。 葛兰素史克开发的肺炎结合疫苗为 10价疫苗，商品名为 “Streptorix” ，预计将在 2020年上市，该疫苗的结合蛋白为嗜血杆菌 B蛋白，故对 B型流感嗜血杆菌引起的急性中耳炎有保护作用。 赛诺菲巴斯德开发的肺炎结合疫苗为 11价疫苗，结合蛋白为破伤风类毒素，目前处于 Ⅲ 期临床研究阶段。 Prevnar已经在我国 申请注册，但未申请专利，而葛兰素史克的Streptorix已经在国内获得专利授权。 我国已经有一家企业申报肺炎结合疫苗，另外，北京天坛生物、兰州生物所等单位也在开发该疫苗。 ACWY 流脑结合疫苗 ACWY流脑结合疫苗最早由巴斯德开发成功，并于 2020年上市，商品名为 “Menactra”。 该疫苗可以预防流行性脑脊髓膜炎，是第一个长效的流脑疫苗 ，目前批准的使用人群是 11～ 55岁。 该产品的临床研究在继续进行，巴斯德期望将该疫苗的使用人群扩大到 1～ 10岁。 但 美国 CDC警告：Menactra 可能与 Guillain Barre综合征相关，但这并未影响该疫苗的销售，分析师预计， Menactra的销售额将超过 10亿美元。 葛兰素史克也在开发4价的流脑结合疫苗，目前已经进入 Ⅲ 期临床研究。 这两家公司的 4价流脑结合疫苗都还未申请国内注册。 我国的流脑多糖疫苗最早由兰州生物所上市，目前有不少公司在开发 4价多糖疫苗及 2价的结合疫苗，但是目前还没有厂家申报 4价结合疫苗。 生物制药信息汇编 清大天一生物 第 9页 轮状病毒疫苗 轮状病毒会引发婴幼儿严重腹泻，特别是在发展中国家，由于缺乏必要的医疗措施，该病毒危害尤为严重。 轮状病毒疫苗 也是 WHO推荐的优先发展疫苗之一。 1998年，惠氏的 轮状病毒疫苗首次上市，商品名为 “RotaShield” ，该疫苗是 4价人 猴重配疫苗，由于该疫苗有可能增加儿童的肠套叠病例风险，上市 14个月后，惠氏自动将该疫苗撤出 市场。 在 2020年，默克的 4价 轮状病毒疫苗 获得 FDA批准上市，商品名为 “Rotateq” ，该疫苗为 5价人 牛重配疫苗，用于 6周以上婴儿。 葛兰素史克的 轮状病毒疫苗 为 “Rotarix” ，该疫苗是人轮状病毒 RIX4414株的单价减毒活疫苗，最早在墨西哥上市，最近获得了欧盟上市批准，现在正等待 FDA的上市审批。 Rotateq 及 Rotarix都已经在我国提交注册申请。 我国的 轮状病毒疫苗 最早由兰州生物所开发，是羊源 轮状病毒疫苗 ， 2020年批准上市，该所现在新申报了 Ⅲ 价轮状病毒重配疫苗，深圳康泰生物申报了轮状病毒重配疫苗。 国内 新型疫苗研发有差距 除 流感疫苗 外，几种重要疫苗在我国研发进度均落后世界几年。 但国内开发的幽门螺旋杆菌疫苗很有可能会率先在全球上市。 到目前为止，我国虽然批准上市的疫苗种类众多，但总体水平不高，许多重大的疫苗品种开发滞后。 除上面已经介绍过的肺炎结合疫苗、 轮状病毒疫苗 外 ，我国正在开发的疫苗主要有戊肝疫苗、幽门螺旋杆菌疫苗 、 SARS病毒灭活疫苗。 戊肝疫苗 北京万泰生物是国内最早申报戊肝疫苗的研究单位，根据研究论文显示，该单位的戊肝疫苗生物使用大肠杆菌表达，获得了类病毒体颗粒。 目前已经完成了 Ⅱ 期临床研究，但临床结果未见公布。 另外，兰州生物所也申报了戊肝疫苗，具体情况没有太多文献及新闻报道。 国外研究戊肝疫苗进展最快的是葛兰素史克，目前已经进入 Ⅱ期临床研究。 葛兰素史克使用昆虫细胞表达 56kD 的 ORF2蛋白，获得了类病毒体（ VLPs）。 幽门螺旋杆菌疫苗 国内的幽门螺旋杆菌疫苗由重庆康卫公司开发，技术来源于第三军 医大学。 该研究单位克隆人幽门螺杆菌保护性抗原尿素酶 B亚单位（ UreB）及热休克蛋白（ HspA）基因，将其融合构建成以大肠杆菌不耐热肠毒素 B亚单位（ LTB）为分子内粘膜佐剂的胃病疫苗基因工程疫苗候选株。 目前已经完成 Ⅲ 期临床研究，但未见有正式的 Ⅲ 期临床研究结果公布，据称该疫苗具有 90%以上的免疫抑制效果。 在国外，幽门螺旋杆菌疫苗主要由 Acambis及 Antex两个公司开发。 Acambis 与 aventis合作开发的产品是使用尿素酶作为抗原，但在做完 Ⅰ期研究后终止了改项目的研究。 Antex 开发的疫苗是 灭活多价全细胞疫苗，商品名为 “Helivax”。 该项目 2020年做完 Ⅰ 期临床后，到目前 5年已过，仍未见有进行 Ⅱ 期临床研究的报道，估计该公司已经放弃该品种。 有评论说，全细胞疫苗主要是副作用较大。 同时有研究显示，幽门螺旋杆菌反复感染率很高，这将会使得该疫苗的价值打折。 SARS 疫苗 我国申报 SARS疫苗 的研究单位有北京科兴等3家企业，其中北京科兴研究进展最快，该单位已经完成 Ⅰ 期临床研究，在 2020年召开了 Ⅱ 期临床研究方案研讨会。 北京科兴开发的 SARS是全病毒灭活疫苗。 国外 SARS疫苗 研发单位较多，包括巴斯德等都处于临床前阶段。 综上所述，在未来几年内， 流感疫苗 、 轮状病毒疫苗 、 HPV疫苗、肺炎结合疫苗、 4价流脑结合疫苗以及带状疱疹病毒疫苗将会是世界疫苗 市场 增长的主要动力。 除 流感疫苗 外，这几种重要疫苗在我国研发均落后世界几年。 国内开发的幽门螺旋杆菌疫苗有可能会在国内获得批准上市，但是由于国外大型制药企业目前都已放弃该疫苗研究，给该疫苗的有效性评价方面蒙上一 层阴影，而戊肝疫苗的开发基本与国外研究同步。 动物疫苗市场将进入黄金时期 来源：新财富 动物疫苗行业长期被 市场 忽视，但随着畜牧业的需求增长 以及宠物疫苗 市场 的开拓，这一行业的发展前景看好。 全球动物疫苗 市场 环境有利 2020年全球动物疫苗销售额达到 32亿美元，占全球动物保健品 市场 的 20%左右（图 1）。 我们认为，全球动物疫苗 市场 拥有良好发展潜力。 第一，发展中国家尤其是畜牧业大国，如拉美的巴西，亚洲的印度、中国，防疫体系在不断健全，预防意识在不断增强。 如印度政府为控制禽畜类疾病，斥资 52亿卢比开展了一项名为 “ 禽畜卫生与疾病控制 ” 的项目。 第二，由于畜禽集约化饲养程度提高，全球动物产品交易日益活跃，动物性疾病爆发频繁。 第三，生物技术进步推动。 正如人用疫苗 市场 所发生过的变革一样，基因缺失 生物制药信息汇编 清大天一生物 第 10页 疫苗、亚单位疫苗等基因工程疫苗将逐步成为未来动物疫苗 市场 的主导产品。 第四，食品卫生安全要求不断提高。 动物性食品中药物残留过高，将影响到食物链终端的人的健康，疫苗预防是非常好的选择。 第五，从效费比看，注射疫苗进行免疫比扑杀动物花费少、节约成本，各国政府积极扶持。 如在禽 流感爆发后并未波及美国时，布什总统就要求国会拨款 71亿美元用于禽流感应急准备基金。 同时拨出 3800万美元协助东南亚国家遏制禽流感蔓延。 此外， “911” 后美国重视对生物恐怖袭击的预防，美国政府 2020年度财政预算专门拨付约 700 万美元资金，用以购买和储备包括口蹄疫、高致病性 禽 流感疫苗 等在内的兽用疫苗制品。 国内动物疫苗 市场 面临商机 据估计， 2020年中国动物疫苗 市场 约为 10亿元， 2020年超过 15亿元。 今后几年，国内动物疫苗 市场 将步入快速发展的黄金时期。 首先，中国需要免疫的经济动物数量庞大。 猪、牛、羊等主要牲畜的存栏量和出栏量基本上保持 510%的增长率，而鱼虾等水产品也有疫苗需求。 其次，中国畜牧业正向规模化饲养发展。 规模化养殖，特别是高密度养殖，提高了禽畜的疫病传染概率。 第三，为了抵御疫病，养殖户大量使用农药和抗生素，造成禽畜产品体内残留超标，在发达国家的 “ 绿色壁垒 ” 面前，中国禽畜产品的出口受阻。 例如，因为抗生素残留超标，欧盟自 2020年初开始全面禁止从中国进口兔、家禽肉和虾等动物源性食品和水 产品。 中国出口欧盟的蜂蜜也遭到封杀，同时日本、加拿大、美国等也加强了对中国蜂蜜的检测。 第四，政府对动物疫情日趋重视。 目前，预防口蹄疫和禽流感是政府采购疫苗，免费提供给农牧民使用。 2020 年，中央和地方财政投入禽流感防控的专项资金近 16亿元，其中用于支付 禽 流感疫苗 补助经费就达到 11亿元。