基于“十八反”的中药配伍禁忌理论基础研究

基于“十八反”的中药配伍禁忌理论基础研究内容摘要：

28% 课题四 “诸参辛芍叛藜芦 ” 配伍关系与毒效表征的基础研究 主要研究内容 本课题以十八反中的 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖为研究对象，围绕中药 ―十八反 ‖配伍理论的关键科学问题研究项目总体目标，针对 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖配伍组合的药性与功效特点，开展 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖配伍关系与毒效表征的基础研究。 首先进行―诸参辛芍叛藜芦 ‖相关配伍毒性评价研究，明确 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖相反配伍的致毒 /增毒特点；明确 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖中主要药材的 化学组成，并考察相反配伍的体内外化学成分变化，明确相反配伍致毒 /增毒的物质基础；在体、离体实验相结合考察相反配伍致毒 /增毒的物质间的相互作用规律及其生物学基础。 最终阐明中药十八反 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖反与不反、如何反以及为什么反的科学内涵。 “诸参辛芍 ”与藜芦配伍的毒性评价研究 以中医药理论为指导，参照《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》，采用传统毒理学、毒性快速筛查技术、潜在毒性发现技术等相结合，进行 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖配伍毒性评价研究，确认已知毒性，发现潜在毒性。 “诸参辛芍 ”与藜芦配 伍的致毒 /增毒物质基础研究 采用现代色谱技术特别是液质联用技术，建立 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖中各单药与藜芦相互配伍后毒性成分的指纹图谱及量毒关系；研究 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖配伍致毒 /增毒的化学实质；明确药物配伍在体外发生的化学成分变化，发现药物进入体内后药物发生的代谢物变化。 进一步利用毒性快速筛查技术、潜在毒性发现技术等进行毒性确认，最终明确相反配伍致毒 /增毒的物质基础。 “诸参辛芍 ”与藜芦配伍的前后的量 毒 时 效关系研究 以药物体内 ADME各环节为研究重点，以人参 藜芦配伍组合作为研究范例，进行体内过程研 究，对人参 藜芦配伍多成分的体内过程进行同步定量分析，构建体内外物质的关联网络，系统研究人参 藜芦配伍前后化学成分吸收特点，分布规律、代谢转化、毒效物质排泄及蓄积致毒等，探讨人参 藜芦配伍前后体内动力学参数的差异，阐明其体内作用物质与毒性的关系。 “诸参辛芍 ”与藜芦配伍的致毒 /增毒物质生物学机制研究 采用分子生物学、蛋白质组学、现代色谱分析和液质联用技术，对藜芦中典型毒性成分的代谢特征进行动态性观察，找到受调控的 P450 酶及对藜芦有毒中药成分代谢影响及其与毒性效应的机制；利用蛋白质组学技术寻找 并确定 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖中反药组合相互作用后与药物毒性成分发挥作用相关的肝脏代谢、信号通路及转录调控网络中蛋白质组的动态变化过程，寻找配伍药物毒效成分的体内作用靶点及诊断标志物，从分子水平揭示藜芦配伍致毒规律，进而系统揭示―诸参辛芍叛藜芦 ‖配伍药物相互作用可能机制。 为临床合理用药提供理论依据。 预期目标 通过安全性评价体系的建立与毒性评价，构建基于 PXR～ CYP3A 通路的细胞筛选模型， 从动物和细胞两个层面建立 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖各单药及与藜芦配伍后毒性成分的毒效关系， 明确回答 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖配伍反与不 反 ； 揭示 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖配伍组合致毒 /增毒物质基础。 通过 现代色谱 技术研究十八反中 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖的物质基础 ， 并建立相应的数据库 ； 阐明 ―诸参辛芍 ‖与藜芦配伍 前后的量 毒 时 效关系， 确定不同配比不同剂量下 LD50、 MTD 参数的变化，确定有毒药物的安全剂量范围，提出各 反 药 配伍组合 的毒性动态变化范围 ； 选择代表性配伍组合 作为研究范例，进行体内过程研究，阐明 其 配伍前后体内动力学参数 差异，明确其体内过程，阐明其体内作用物质与毒性的关系。 阐明 ―诸参辛芍叛藜芦 ‖配伍组合的相互作用和分子机制。 通过 在酶活性水平建立毒性评价技术平台和蛋白质组学技术 ， 从分子和蛋白水平上 揭示 ―十八反 ‖配伍药物相互作用的可能机制 ； 在国内外学术核心期刊 发表论文 15–20 篇，其中 SCI 收录 5 篇 以上 ； 培养博士后 4 名，博士研究生 5 名，硕士研究生 10 名。 承担单位： 军事医学科学院放射与辐射医学研究所 北京蛋白质组研究中心 负 责 人： 王宇光 副研 究员 科研骨干： 马增春 副研究员 梁乾德 副研究员 郝运伟 副研究员 孙爱华 副研究员 经费比例： 16% 课题五 基于妨害治疗的中药 “十八反 ”配伍基础研究 主要研究内容 围绕项目总体目标，以中医药配伍理论为指导、历代临床用药经验为参考、前期研究 为 基础 ，从妨害治疗的角度研究中药 ―十八反 ‖配伍禁忌。 通过文献挖掘和知识发现寻找中药 ―十八反 ‖配伍应用时影响相反组对（或方剂）内药物疗效的 数据信息 及潜在规律；在病理生理条件下评估 ―十八反 ‖代表性反药 配伍组合 及其含相反药对方剂是否存在 干扰、改变、降 低或消除 药效的作用，探索影响因素；考察相关 反药 配伍前后化学成分的变化规律及体内相互作用过程，研究相反配伍妨害疗效的作用机理和生物学基础。 以此阐述 ―两药 配伍使用时 既使 不发生毒 性 增强现象也不等于安全有效，妨害治疗的药物也不适宜相互配合使用 ‖的学术观点，为十八反配伍禁忌 新涵义的认识提供科学依据，最终从妨害治疗角度揭示中药 ―十八反 ‖反与不反、如何反以及为什么反的科学内涵。 “十八反 ”配伍妨害治疗作用的文献挖掘 为了提供相关 妨害治疗 研究的理论基础，本课题 拟 较全面收集梳理十八反中药配伍禁忌的古今文献， 基于 历代医家 、 临床实践经验 和实验研究中有关 ―十八反 ‖妨害治疗的 相关信息，通过数据挖掘和知识发现寻找其潜在规律。 “十八反 ”配伍妨害治疗作用的药效学评价研究 利用 客观反映临床实际的动物模型及药效指标，观察 ―十八反 ‖代表性 配伍 组合 及其含相反药对对模型动物药效的干预影响，评估相反组对 和 方 剂 在病理生理条件下是否存在干扰或妨害组对内药物的某些药效作用，探索其可能 影响因素。 “十八反 ”配伍妨害治 疗作用的化学物质基础研究 采用化学组学、药代动力学、药物代谢组学研究方法，考察 ―十八反 ‖配伍前后体外化学成分的变化规律及配伍对入体成分的吸收、分布、代谢、排泄的影响，明确 ―十八反 ‖代表性组对配伍妨害药效的物质基础。 “十八反 ”配伍妨害治疗作用的生物学基础研究 根据上述研究结果或结论选择相应的动物模型和细胞模型，结合形态和功能，从整体、器官、细胞、分子和基因等不同层次考察配伍药物或相关成分产生妨害治疗作用的 主要 药理机理和部分生物学机制。 预期目标 完成 代表性 ―十八反 ‖配伍组合的妨害效应 研究 ，探索 妨害治疗的存在条件，从妨害治疗角度 阐明 ―十八反 ‖的配伍减效机制； 揭示 ―十八反 ‖配伍妨害效应的化学实质及其相互作用规律，并阐明妨害效应的生物学基础； 阐明代表性 ―十八反 ‖配伍组合及其方剂妨害治疗的理论基础。 在国内外学术核心期刊发表论文 15–20 篇，其中 SCI 收录 5 篇以上； 培养博士后 12 名，博士研究生 35 名，硕士研究生 810 名。 承担单位： 中国 中医科学院 中科院长春应化所 负 责 人： 林 娜 研究员 科研骨干： 刘志强 研究员 彭春龙 研究员 宋凤瑞 教授 隋峰 副研究员 经费比例： 16% 课题六 基于临床应用的中药 “十八反 ”宜忌条件及配伍关系研究 主要研究内容 从文献研究方面分析评价中药 “十八反 ”配伍临床应用的疗效和安全性 （ 1） ―十八反 ‖配伍及其方剂的临床应用范围及文献特征分析。 从 临床研究文献的角度， 探讨 ―十八反 ‖反药 配伍 组合 的临床使用 情况 ， 分析―十八反 ‖配伍组合 、剂量及其方剂的临床应 用范围（病证及分布趋势）、特定适用对象及使用条件。 从现代临床研究的角度反映 ―十八反 ‖配伍组合 及其方剂的临床治疗应用 现状。 （ 2）从文献角度进行 ―十八反 ‖配伍及其方剂的治疗性临床研究的疗效和安全性 评价。 本着循证医学 系统评价 思想，根据已经发表的临床研究文献，系统地评价 ―十八反 ‖配伍组合 及其方剂在临床治疗领域的疗效和安全性，为 ―十八反 ‖药物使用宜忌的基础研究及进一步的临床应用研究提供证据。 从实 验研究方面，以相关疾病模型为载体 ， 研究中药 “十八反 ”配伍应用的宜忌条件 （ 1）以古方海藻玉壶汤为切入点 ，基于临床用药特点，设计特定的病理模型， 探讨不同给药剂量、配伍比例等因素对方中 ―十八反 ‖配伍组合 （海藻与甘草）生物效应的影响，探索其用药特点及规律。 （ 2）以古方甘遂半夏汤为切入点 ，基于临床用药特点，设计特定的病理模型， 探讨不同给药剂量、 给药次数、配伍比例、给药剂型等因素 对方 中 ―十八反 ‖ 配伍组合 （甘遂与甘草）生物效应的影响，探索其用药特点及规律。 研究目标 基于 中药 ―十八反 ‖临床应用 的 相关文献进行收集整理，探讨中药 ―十八反 ‖配伍 临床应用的宜忌条件及其规律， 本着循证医学系统评价的 思想 ，对其疗效和安全性进行评价 ； 在特定病理条件下，以传统名方作为切入点， 以 ―十八反 ‖代 表性反药配伍组合及其方剂， 研究影响方中 生物效应的因素， 揭示其基于临床应用的宜忌条件及规律特点 ； 建立 基于 临床应用的中药 ―十八反 ‖宜忌条件的研究平台，为研究 反 药 配伍组合 临床应用宜忌条件提供研究思路与方法 ； 从 多角度 丰富 中药 ―十八反 ‖配伍禁忌理论，指导临床合理、安全、有效地使用中药 ―十八反 ‖反药 配伍 ； 培养 博士 研究生 46 名，硕士研究生 812 名，青年骨干教师 46 名 ； 在国内外核心期刊发表学术论文 1520 篇。 承担单位： 北京 中医药大学 南京中医药大学附属医院 负 责 人： 钟赣生 研究员 科研骨干： 周学平 教授 孙红梅 教授 王 旭 教授 洪 缨 教授 经费比例： 16% 四、年度计划 研究内容 预期目标 第 一 年 基于 ―十八反 ‖的中药配伍禁忌数据挖 掘与知识发现研究。 主要对 ―十八反 ‖中药古今文献信息进行收集与考证； 启动建立融数据存贮、展示、汇交、 共享、分析、管理等功能为一体的管 理平台； 建立中药 ―十八反 ‖毒性评价体系，开展乌头组、甘草组、藜芦组各反药 配 伍组合的毒性评价研究； 初步建立中药 ―十八反 ‖药味与反药配 伍组合样品制备及化学物质库； 启动中药 ―十八反 ‖代表性反药配伍 组合及方剂妨害治疗效应基础研。