厂房与设施的验证gmp质量管理

厂房与设施的验证gmp质量管理内容摘要：

玻璃管液体（水银、酒精等）温度计； 2） 热电偶温度 i 卜 3） 电阻温度日一； 4）双金属自动记录温度计。 测量空气相对湿度（ RH， relative humidity）的仪表 1）普通干湿球温度计。 2）通风干湿球温度计（带小风扇的干湿球温度计）。 3）毛发湿度计：①指示式毛发湿度计；②自动记录式毛发温度计。 4） 自动记录式温湿度计〔自功记录温度计与自动记录式毛发湿度计的组合体，但记录纸和自记钟为两者公用），在制药企业广泛使用。 测量风速的仪表 1）叶轮风速仪。 2）转杯式风速仪。 3） 热电风速仪：①热传式热电风速仪；②热球式热电风速仪，较常使用。 测量风压的仪表 1） U 型 压力计，较常使用； 2） 杯型压力计； 3） 倾斜式微 压计加上测压管 （ 毕托管），较常使用； 4） 补偿式微压计； 5） 气压计（用来测量大气压力）。 HVAC 系统常用的电工仪表 1） 转数表。 用来测量风机、电机等设备的旋转速度； 2） 空凋调试常用的电工仪表〔万用表电压表、电流表、钳形电流表、瓦特表、单相调压 9 器、标准电阻箱、微调电阻箱、惠斯登电桥、凯尔文电桥等）。 直接测量风量的仪器 风量测定罩（用来测量送风口及回风口风量的仪器）。 层流罩等设备上使用的微压表 为测定层流罩等净化设备上的风压，从而监控高效过滤器的阻力情况，或者测定洁净房间的压力，可使用微压 表 (0~2 mmH20)。 将它们装在净化设备上或房间的墙上 ， 可直接读得风压值，并加以记录。 此类微压表有两种： l）普通微压表； 2）电接点微压表。 在表上有上、下限两根报警指针，按需要设定房间风压上、下限后，若实际风压超过两极限，通过蜂鸣器会发出报警声。 高效过滤器（ HEPA）检漏用仪器 1） 检漏仪〔气溶胶光度计）＋ DOP 气溶胶发生器； 2）尘埃粒子计数器十大气尘。 洁净室洁净度测定用的仪器 1） 光散射式白炽光粒子计数器（如 Royco 202； 2） 激光粒子计数器（如 LASX 型）。 细菌采样用 的仪器 1） 浮游菌采样器：① 狭 缝法、转盘法等浮游菌采样器；②便携式离心式微生物采样器。 2）沉降菌采样仪器：主要为协 90mm 玻璃培养皿和各种培养基。 1 其他测试仪器 1） 测定噪声等级的带倍频程分析器的声级计； 2）测定照度水平和照度均匀性的便携式照度计。 对 HVAC 系统调试及验证的仪器仪表的种类和规格较多，制药企业不必一一配齐，有些是专业测试单位配备的。 各不同单位选用的仪器仪表品种规格不可能相同，但必须按国家《计量法》及验证要求、仪器说明书的要求定期校正（自检或请专门单位进行计量检定）。 为保证设备运行 正常、测试可靠，应制定标准操作规程（ SOP），而且要检验测试仪器动作是否准确。 所有仪器仪表的校正，必须在设备确认及环境监控前完成．并记录在案．作为整个验证的一个重要组成部分。 第四节 厂房与设施的运行确认 制药企业的空调净化系统安装调试完成后，就要检查空调净化系统与设计要求的相符性，要在实际测试的基础上确立系统的运行参数（标准），在保证气流方向符合要求的前提下，测试并确定洁净室的风量、换气次数及各洁净室的压差范围。 在安装确认阶段，除做 DOP 检漏试验需开动风机外，其余设备可以不开；在运行确认阶段，所有的空 调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机、除尘机也必须开动，以利于空气平衡，调节房间的压力。 HVAC 系统的运行确认就是证明 HVAC 系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。 一 HVAC 系统运行确认所需的文件及调试报告 系统运行调试报告 空调机组测试项目有：风机的转速、电流、电压、过滤器的压差、冷冻水、热水、蒸汽的流量、盘管的进出口压力和温度及控制系统，应有系统运行调试报告。 其他文件 1） 洁净室温度、相对 湿度记 录； 2）房间压差记录； 3） 高效过滤器 (HEPA）的风速及气流流型报告 ； 4） 机组调试及空气平衡报告； 10 5） 测试仪器的校正和校验证书； 6） 悬浮粒子和微生物的预检； 7） 调试中发生的主要 问 题及采取的纠正措施； 8） 相应的标准操作规程（监测、运行及维护）的草案。 二 HVAC 系统运行确认的主要内容 主要内容为：空调设备的测试，高效过滤器的风速及气流流型测定，空调调试和空气 平衡，悬浮粒子和微生物的预测定。 一）空调设备的测试 空调设备主要是空调器和除湿机。 空调器测试的项目 风机的转速、电流、电压；过滤器的压差（初阻力）；冷冻水、热水、蒸汽等介质的流量（没有条件的可以不做）， 盘管进出口压力、温度。 除湿器测试的项目 处理风机和再生风机的转速、电流、电压、风量；蒸汽的压力或电加热的功率；再生排放温度。 二）高效过滤器的风速及气流流向测定 高效过滤器的风速及气流流向测定可与 DOP 试验同时进行，并记录在同一张表格上。 风速的测定 高效过滤器的使用风量可按其额定风量的 60%选定，风速乃指出口处的面风速，一般控制在 ≥。 若风速小于 ，说明过滤器已堵塞．应及时调换。 气流流向的测定 高效过滤器的气流流向的测定主要用于层流工作台及层流罩。 具体方法是，将 烟笔（专门用来产生测定气流流向的烟雾）打开后放在高效过滤器的扩散板出口处，观察其流向，有条件的可用照相机把它摄下来。 文献报道，挂丝法（单丝丝线或合成纤维）或者用测气流的量角器也可用于气流流向，但都没有烟雾法方便。 三）空调调试及空气平衡 空调调试及空气平衡要做的工作有：风量测定及换气次数计算，房间风压及温湿度测试。 风量测试及换气次数的计算 HVAC 系统风量的测定内容，包括测定总送风量、新风量、一次回风量、二次回风量、排风量、以及各 干 、支风道内风量和送（回）风口的风量等。 测定方法：一是用毕托管和微压计 测风管内风量；二是用叶轮风速仪或热球风速仪间接测送（回）风口风量，也可用风量罩直接测得送（回）风口风量。 验证所需要测定的是房间的风量，也就是送风口的风量，并以此来计算房间的换气次数。 送（回）风口风量的测定方法，具体的有两种，一是风速 截面积法，二是直接测定法。 直接测量法使用的仪表是风量罩，可直接将罩子套住风口，就可读数。 实际上，这种风量罩就是测压管、微压表及面积的组合，对某种型号的风量罩来说，其断面积是一定的，只要测出该断面出动压的平均 值 （全压与静压之差），然后换算成风速值。 可根据 下 列公式算出风量： L= 3600 F V 其中， L 为风口风量， m3/h。 F 为风口通风面积， m2； V 为测得的风口 平 均风速， m/s。 房间的换气次数 n 可由下式计算出： 1 2 n+LAHLLn   … （ 次 /时 ） 式中， L1， L2， „， Ln，为房间各送风口的风量， m3/h； A 为房间面积， m2； H 为房间高度，m。 我国 GMP（ 1998）附录一的洁净室（区）空气洁净度级别表，未对换气次数作出规定。 11 一般地说， 100 级洁净室（区）要达到：垂直层流 ，水平层流 ； 万级洁净室（区）换气次数 ≥ 20 次 /h； 10 万级洁净室〔区）换气次数 ≥ 15 次／ h。 房间静压差测定（风压测定） 房间静压差测定的目的是查明洁净室与邻室（或走廊）之间是否保持必需的正压或负压，进而明确空气的流向。 这一项测定应在风量测定之后进行。 测定前应将所有的门都关闭，井开启房间中的排风机或除尘器。 由于厂房洁净室设计中就要求在墙壁上安装微压表，因此，房间压差的测定，可直接读数。 此类表的量程一般为 05mmH20，符合精确度要求。 我国 GMP（ 1998）第十六条规定：“洁净室（区）的窗户、天棚及进人室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均 应密封。 空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于 10Pa，并应有指示压差的装置。 ” 房间 温湿度 测定 温度与湿度测定应在风量风压调整后进行，对制药企业来说，房间风压有正、有负（尤其是青霉素类药品分装室、有粉尘产生的房间），一旦调好，就不能再动。 我国 GMP(1998）第十七条规定：“洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。 无特特殊要求时，温度应控制在 1826℃ ，相对湿度控制在 45％一 65％。 ”常用测量温度、相对湿度的仪器有： 1） 测量温度的仪 器 当室温波动范围超过士 ℃时．可采用 0~50℃的 1/10分度的水银温度计或干湿球温度计； 当室温波动范围未超过士 ℃时，可采用上述水银温度计或 15~25℃的 1/100 分度的水银温度计，或者采用热敏电阻式数字测温仪表。 2）测量相对湿度的仪器 当相对湿度（ RH, relative humidity）波动范围超过或等于士 时，可采用干湿球 温湿 度计； 当相对湿度波动范围在上 %以内时，可采用 氯化锂 电阻式数字型测温仪表。 温湿度的测点应放在洁净室有代表性的工作区或洁净室的中心点。 四）悬浮粒子 、浮游菌和沉降菌的预测定 洁净室中的悬浮粒子及微生物数的预测定是为最终的环境评价作准备，以便在测定时发现问题及时解决。 为空气平衡及房间消毒方法的进一步改进提供依据，特别是有些单位其环境认可的检测和报告是由外单位来完成的，预测定可以做到心中有数。 悬浮粒子的测定应在空调调试及空气平衡完成后进行。 微生物的 测 定应在悬浮粒子测定结束、房间消毒后进行。 第五节 制药环境监测仪表及其校准 GMP 规定生产环境应符合空气洁净度的要求，而净化系统工程中空气中的微粒、微生物、温度、湿度、压力、洁净度等参数需要仪器仪表来采 集。 现代化制药工业中应用自动化仪表。 制药工业自动化仪表是指制药工业自动化中，特别是连续制药生产过程中必需的一类专门的仪器仪表，其中包括对 工 艺参数进行测量的制药工业检测仪表、根据测量值对给定值的偏差按一定的调节规律发出调节命令的调节仪表以及根据调节仪表的命令对进出制药生产装置的物料或能量进行控制的执行器等。 本节重点讨论对制药环境的空气质量进行检测的仪表。 这些仪表对生产过程进行测量、控制、监督和保护，既是 GMP 系统在线控制的眼睛；又有着“脑 ”和“手 ” 的作用，是制药工业自动控制系统的必要组成部分。 一 温度、湿度 仪器仪表及变送器 在制药工业中，温湿度的参数和其他技术参数一样直接影响药品质量的好坏、产量的高 12 低（如生物发酵）。 温度被定义为，在一个大气压下，水的冰点为 0℃，沸点为 100℃。 测量温度经典方法是利用物质热胀冷缩原理，如水银（ Hg 汞）、红汞、双金属片等；热电偶、热敏电阻为工业自控所广泛采用。 湿度被定义为，气体中的水蒸汽含量，常用单位有 g/L, ppm, mmHg、 露点及相对湿度（％）等。 习惯上以露点 20℃ 为界把所测气体分为高湿度气体与低湿度气体（即微量水〕。 制药工业主要涉及低湿度气体的测量。 我国 GMP(1998）第十七条规定：“洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。 无特殊要求时，温度应控制在 18~26℃，相对湿度控制在 45％ ~65％。 一般制药工程生产环境以生产线配置组合式空调机组，其温度、湿度由预热段、水帘除尘段、喷水段、蒸汽加湿段、加热器、表冷器等多段式组合调配，空气以一定的风速风压，由送风段、多级过滤器过滤后，将洁净风送人洁净控制区。 合适的洁净空气，除满足生产的需求外，尚对生产成本的构成，发生有一定的影响。 湿度测量主要以重量法、冷镜法和阻容法等为主。 阻容法将湿度显示数值转变为电信号输出， 为湿度计的小型集成化、自动化控制提供了可行性。 如为企业基准或实验室分析、现场检测，测量要求较高，可选用镜面冷却式露点仪；如连续在线检测可选用阻容式湿度仪。 现有电子时钟温湿度一体化表，如室内可用带钟温湿度表，室内用温湿度变送器、设备管道用湿湿度变送器等。 它的特点如下：测温范围 10℃ ~ 50℃ ，分辨率 ℃；测湿范围为 20%90%，分辨率 l％，高分子湿敏电容测湿，高精度，高可靠性，特大液晶显示。 二 差压表 差压表主要用于洁净室差压指示。 我国 GMP（ 1998）第十六条规定了 “ 空气洁净级别不同的相邻房间之 间的静压差应大于 5Pa,洁净室（区）与室外大气的静压差应大于 10pa，并应有指示压差的装置。 ”专用的仪表为磁绞接原理的差压指示表，如微差压表，手持式微差压表等。 制药企业一般都用 0~60Pa 的量程，可测正压和负压。 将它们装在房间墙壁上．可直接读取差压值（有的带电信号输出功能）。 差压表也用于过滤器效率监测。 在洁净厂房的空气过滤器安装或更换后，应检查其滤效，使换气次数或层流风速符合洁净要求。 在这方面，专用的仪表也是差压指示表，所不同的是使用的量程为 250Pa、 500Pa 和 1kPa，并且通过加装一个选择问，可以用 一个差压表监测中效和高效两个过滤器的状况。 在过滤器阻力监测方面，还可以用差压开关进行报警控制，或用差压变送器将差压信号送到控制计算机中。 三 风量罩 风量罩用于风量测试、调风和测定换气次数。 风量罩是洁净厂房设备工程常规必备的仪器。 制药实践表明，当洁净。