质量风险管理程序(子

质量风险管理程序(子内容摘要：

或子系统）错误，但是它也能通过识别因果链将多个导致失败的原因结合起来。 这个结果可以通过失败模式的树状图形式来表示，在树状图的每一级，失败模式的结合方 式通过逻辑符合（ AND OR 等）来描述。 FTA 依赖于专家们对工艺的理解。 潜在应用领域：这种方法可被用于建立一个途径以找到错误的根源，在对投诉或者偏差进行调查时，可以利用 FTA 充分了解造成错误的根本原因，确保针对性的改进方法能根本性地解决一个问题，而不引起其它问题。 过失树状分析是一个评价多种因素如何影响一个既定结果的好方法。 FTA的分析结果即包括了对错误模式的一种形象化描述，又包括了对每一个错误模式发生可能性的量化评估。 附录三： 危害分析和关键控制点（ HACCP） HACCP 是一个系统的、前瞻性的和预防 性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法。 它是一个结构化的方法，应用了技术和科学的原理来分析、评估、预防和控制风险或与设计、开发、生产和产品使用有关的危害的风 险 效应。 HACCP 由下述七步组成： 1) 进行危害源分析并为过程的每一步确定预防性措施； 2) 确定关键控制点； 3) 设立关键控制限度； 4) 建立关键控制点的监控体系； 5) 建立相应的整改措施，以便当监控体系发现关键控制点超出受控状态时采取必要的行动； 6) 建立体系，证实 HACCP 系统有效运行（程序化）； 7) 建立文件保存系统。 潜在应用领域： HACCP 可以用来确定和管理与物理、 化学和生物学危害源（包括微生物污染 ）有关的风险。 当对产品和工艺的理解足够深刻、足以支持风险控制点的设定时， HACCP 是最有效的。 HACCP 分析的结果是一种风险管理工具，有助于监控生产过程中的关键点。 附录四 进行质量风险管理的潜在机会 1) 全面质量管理中的质量风险管理 a. 文件记录 回顾现有的管理要求的诠释和应用。 确定是否需要 SOP 和 /或扩展 SOP 内容，指南等的内容。 程序文件 编码： QA047 页码： 第 10共 22页 质量风险 管理程序 版本号： 00 执行日期： 年 月 日 b. 培训及教育 根据员工的教育背景、工作经历和工作习惯，以及以往培训的定期回顾（如：有效性），以确定初始培训或继续培训的需求。 确定员工能可靠地实 施某一操作，并不会对产品质量产生负面影响所需要的教育背景，工作经历，资格和身体条件。 c. 质量缺陷 提供依据，以确定、评价、沟通可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查、 OOS结果等对质量的潜在影响，投诉、趋势、偏差、调查以及超标数据结果等的基础。 对重大质量缺陷，和药政部门一起进行风险沟通，并决定采取适当的措施 (如召回 )。 d. 审计 /检查 考虑以下因素，决定内部和外部审计的频率和范围  现有的法规要求；  企业整体的合规性及其历史情况；  企业的质量风险管理的结果；  企业的复杂性；  生产工艺的复杂性；  产品的复杂性和临床 意义的显著性；  质量缺陷的数量和严重程度 (如：召回 )；  以往审计 /检查的结果；  建筑、设施设备、工艺、关键人员的重大变动；  某一产品生产历史 (如：频率、产量、批数 )；  官方实验室的检测结果。 e. 定期回顾  在产品质量回顾中对数据的趋势结果进行选择、评价和分析 ；  分析监测数据 (如用于评价是否需要再论证和取样变更 )。 f. 变更管理 / 变更控制  根据药品研发和生产过程中积累的知识与信息进行变更研究，根据药政部门的要求进行申报；  评价变更对最终产品造成的可能影响；  评价厂房设施，设备，物料，生产工艺或进行技术转移的变更对产 品质量的影响； 程序文件 编码： QA047 页码： 第 11共 22页 质量风险 管理程序 版本号： 00 执行日期： 年 月 日  决定在变更实施之前所应采取的措施，如附加的检测， (再 )确认， (再 )验证，与管理者沟通等。 2) 研发中的质量风险管理 a. 选择最优化的产品设计和工艺设计； b. 全面了解产品性质（如粒度分布，水分，流动性）、工艺选择和工艺参数，以便进一步了解产品特性 ； c. 评价原料、溶剂、药物活性成份 (API)的起始原料， API 本身，辅料及包装材料的重要性； d. 建立适当的标准和控制措施； e. 减少质量属性的波动； f. 减少产品及物料的缺陷； g. 减少生产缺陷； h. 减少人为差错； i. 评价是否需要进行与扩大生产和技术转移有关的附加研究（如生物等效性 ，稳定性试验）。 3) 厂房，设备和公用设施的质量风险管理 a. 厂房设施和设备的设计 厂房和设施设计中合理的分区，如：  物流和人流；  污染最小化；  害虫控制防治措施；  防止混批；  开放型或密闭型设备；  为设备和容器选择与产品直接接触的材料 (如不锈钢等级，垫圈和润滑剂的选择 )；选择合适的动力 (如，蒸汽，气体，电源，压缩空气，加热，空气净化系统 (HVAC)及水等 )；  为相关设备选取合适的维护保养措施 (如所建立零部件的库存的要求 )。 b. 设施卫生  防止产品受到包括化学的，微生物的和物理等环境危害的影响 (如确定合适的着装和更衣 要求及卫生要求 )。  保护环境 (如人员与产品之间潜在的交叉污染 )使之免于受到所生产产品的危害源的影响。 c. 厂房 /设备 /设施的确认 程序文件 编码： QA047 页码： 第 12共 22页 质量风险 管理程序 版本号： 00 执行日期： 年 月 日 确定厂房，设施，生产设备和 /或实验室仪器 (包括适当的校准方法 )的确认的广度和深度。 d. 设备清洁和环境控制  按照预期用途，分别作出不同措施和决定 (如多品种对单品种，分批生产对连续生产 )  确定可接受的清洁验证限度 e. 校正和维护保养 建立适当的校正和维护保养计划。 f. 计算机系统和计算机控制设备 选择计算机硬件和软件的设计方案 (如模块，结构，容错性 ) 确定验证的广度与深度，如  关键性能参数的确定；  要求与设计的选择；  代码审核；  检测范围和测试方法；  电子记录和签名的可靠性。 4) 物料管理中的质量风险管理 a. 供应商和合同生产商的评估 对供应商和合同生产商进行全面的评估 (如审计，供应商质量协议 ) b. 起始物料 评估起始物料的波动而引起的差异和可能的质量风险 (如放置时间，合成路线 )。 c. 物料使用  确定待检物料是否可以使用 (如进入下一步的工序 )；  确定返工，重新加工、收回退回的产品的使用是否合适。 d. 贮存、物流和分销条件  对安排的适当性进行评估，以确保维持合适的贮存和运输条件 (如温度（冷链管理），湿度和 容器设计 )；  维持基础设施 (如确保适当的运输条件的能力，转运贮存，危险物料和受控制物料的处理和清关 )；  提供适当信息以便确保产品 /物料的可获得性 (例如供应链的风险排行 )。 5) 生产部分的质量风险管理 a. 验证 程序文件 编码： QA047 页码： 第 13共 22页 质量风险 管理程序 版本号： 00 执行日期： 年 月 日  采用最差状况来确定验证的范围和程度 (如：分析方法，工艺，设备和清洁方法 )；  确定后续工作程度 (如取样，监控以及再验证 )；  对关键步骤和非关键步骤加以区分，对关键步骤进行验证，关键步骤应在验证范围内进行操作。 b. 工序间取样与检验  评估生产过程中控制检验的频率和程度 (如在受控的条件下减少检验 )；  结合参数和实时释放 来评估和为过程分析技术 (PAT)的使用提供依据。 6) 实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理 a. 稳定性研究 结合 ICH 及药政部门的相关指导原则来确定由贮存或运输条件的差异（如冷链管理）带来的对产品 /中间体 /原料质量的影响； b. 超标结果 在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和相应的纠正预防措施。 c. 复验期 /失效期 对中间体，辅料和起始原料适当的贮藏和检测是否足够进行评估。 7) 包装和 贴 签中的质量风险管理 a. 包装的设计 设计外包装是为了保护内包装的产品 (如，为了确保产品的真实性，标签应易识别 )。 b. 选择容器密闭系统 确定容器 密闭系统的关键性参数。 c. 标签控制 根据不同产品的标签以及标。