制药科技股份有限公司项目建议书

制药科技股份有限公司项目建议书内容摘要：

成本等措施强化自身素质，与国外企业进行竞争，并在激烈的竞争中快速成长。 可以预见未来的几年里，医药行业将有一个明显的分化过程，企业两极分化、优胜劣汰的进程会大大加快。 第三部分 技术支持篇 陕西 制药有限公司已经和上海华东理工大学国家生化工程技术研究中心联系建立了战略合 作伙伴关系，由国家生化工程技术中心负责企业的技术改造和新产品开发试制工作。 一、 国家生化工程技术研究中心（上海） 国家生化工程技术研究中心 (上海 )是由国家科技部根据国内生物技术发展及其产业化所面临的形势 ， 决定 建设 的国家级工程技术研究中心。 为适应市场经济需要，工程中心实行科研体制改革，由依托单位华东理工大学与上海医药（集团）总公司，以合作企业的方式组建具有企业性质的独立法人单位 —— 上海国佳生化工程技术研究中心 有限 公司（简称国佳公司），作为工程中心的实体，由生化工程领域 著 名专家张嗣 良教授主任兼总经理。 中心得到了国家科技部，国家教育部和上海市科委的大力支持。 工程中心的宗旨和任务是解决生物技术实验室成果向产业化转化的 瓶颈 问题，打通“上游”技术与“下游”技术相结合的产业化通道，促进行业技术发展。 集中优选项目，对已有科研成果进行产业化开发使其实现商品化， 并通过多种合作形式，逐步建立一个中心参股的企业群， 保证中心持续和稳定的发展 ； 实现老企业产品结构的更新和传统生物技术产品的技术 改造 ，争取在我国生物技术大中型企业的产业结构调整和技术改造中起积极的推动作用。 二、 发酵技术 权威、中心主任 ，生于 1940 年，浙江瑞安人。 在华东化工学院修抗生素专业。 现为 教授 博士生导师，研究开发涉及 6 大学科，有生物技术、化学工程、信息工程、电子以至机械仪表等。 主要专业 研究 经历： 1963 年毕业于华东化工学院抗生素制造工学专业，长期从事抗生素、基因工程等微生物药物产品的工业生产研究。 1978 年来，致力于发酵工程的计算机优化控制研究， 85 年参加国家“六五”“七五”攻关项目，解决了生物反应器制造技术，期间以担任了 863 课题“基因工程高密度高表”负责人，对大肠肝菌表达系统的高密度 高表 进行研究。 “八五”期间，在华北制药厂开展国家攻关任务青霉素发酵优化研究，提出了生物过程参数相关与不平衡状态的优化理论，实现了 120m179。 生产罐。 在上述研究基础上，提出了以代谢物质流为核心的发酵工程学的观点，形成了基于参数相关的发酵过程多水平问题研究的优化与放大理论。 成功地用在鸟苷、肌苷、基因工程等人血清白蛋白、疟疾疫苗等发酵上。 与此同时，作为国家“九五”攻关项目“生化反应器研制”项目负责人，完成了具有自己知识产权的新概念发酵罐，推动了我国商品化生物反应器支撑产业的发展。 上述理论与工程化技术获上海市 2020 年科技进步一等奖。 完成包括自然科学基金、攻关等各种课题 30 多个，发表研究论文 80 多篇。 主要科研成果有：  1984 年完成了国内第一本“生物工程参数检测与控制”专著。  “七五”期间是张嗣良向发酵水平挑战的第一阶段，他负责研制的青霉素优化发酵计算机优化控制在上药三厂取得成功，这一成果提高产量 约 10%。 继而在“八五”攻关这一阶段中他 又进一步提高了该次技术的发酵单位产量。  在“九五”国家攻关开始后，他与西安制药厂合作，使红霉素最高发酵单位达到 8000/ML，从 而使我国红霉素发酵水平跃入国际先进行列。  第三阶段一直延伸到达 2020 年。 在此期间他领衔完成了基因工程微生物高密度表达培养研究，基因工程人血清白蛋白在计算机控制下，提高了 10 倍，并成功放大到 500 升的规模。 生物反应器则从样机迅速产业化。 这项具有自主知识产权的产品被广泛应用。 广东量湖的鸟苷从每升 16 克提高到 29 克。 二军大基因工程疟疾疫苗提高到 26 克 /升。 在上海遥控千里之外的内蒙金河集团，从 50 升的发酵罐直接放大到 120 吨，优化和放大一次战功。 而且，使饲料金霉素的发酵能力提高 3 成，年增效应 3000 万元。 1 年多来，由此技术产生的新增效益达 4474万元，新增利税 1075 万元，创收外汇逾千万美元。  2020年秋，第一台以物料检测为目标的生物反应器 FUSSOL（ A）样机试制成功后，申请国家专利。 此举推动了我国发酵行业的全面改造，缩短了国际差距。 项目荣获 2020 年上海市科技进步一等奖。 科技成果已在全国 30 多家企业推广，经济效益与社会效益数以亿元计。 三、 前沿的技术支持 华东理工大学国家生化工程技术研究中心 (上海 )所进行的基于过程参数相关的发酵过程优化与放大技 术及其生物反应器装置研究获得了 2020 年上海市科技进步一等奖。 项目成果属生物工程学科技术领域，以微生物发展发酵过程优化与放大研究为主要内容，涉及细胞代谢、发酵工艺、生物反应器、传感器及计算机软硬件等技术领域，包括生物技术、化学工程、控制工程、信息工程等学科知识。 本项目回顾总结了长期 以 来发酵过程优化与放大所依据的基本思想和方法后，认为目前发酵过程研究 均 采用以宏观动力为基础的最佳工艺控制点为依据的表态操作方法，实质上是化学工程动力学概念在发酵工程上的延伸，往往忽视细胞代谢流的存在。 因此 提出了以细胞代谢流 的分析与控制为核心的生物反应工程学的观点。 通过实验研究 ， 形成了基于参数相关的发酵过程多水平问题研究的优化技术和发酵过程多参数调整的放大技术。 随着过程传感 技 术和计算机技术的发展，设计 了 一种定型为 FUS501（ A）的新概念生物反应器：以物料流检测为目标，配置了温度、搅拌转速、消泡、 pH、溶解氧 DO、发酵液真实体积、高精度补料量测量、尾气 C02和 02等具有十四个以上在线参数检测或控制；设计研制了计算机控制系统与数据处理软件包，由此可进一步精确得到发酵过程优化与放大所必需的表征各种代谢流特征或工程师特征的间接参数 ，并实现了远程在线数据通讯，为过程的远程诊断，发挥领域专家作用提供支撑条件。 本技术成功地应 用在青霉素、红霉素、金霉素、肌苷、鸟苷发酵和 Pichia 酵母表达系统的基因工程人血清白蛋白（ rhSA）、疟疾疫苗等高密度表达培养，取得了大幅度提高发酵水平的效果，并直接放大到几百升到 100m3以上生产规模发酵罐。 仅 2020 年至 2020 年的第一季度，上述成果的推广使新增 企业 利润 2159 万元，新增创汇 883 万美元。 本项目成果提出的理论和工程化技术推动了我国包括生物医药工业在内的发酵行业现代化技术改造，缩短了这 一 领域内 我国与国际的差距。 无论是传统生物技术发 酵 产品的技术改造或基因工程现代生物技术产业化的推进，具有很大的需求量，社会经济效益巨大。 本项目的有关装备技术成果，为改变我国生物反应器的落后状态，形成具有我国自主产权的商品化生物的反应器的支撑产业起了重要作用。 项目的创新与发明点： 提出了以细胞代谢流分析与控制为核心的发酵工程学的观点，必须高度重视细胞代谢流分布变化的有关现象特征的获得。 将生物反应器的物料流与细胞代谢流研究结合起来，通过反应器的检测参数及相关特性研究，实时地反映生物反应器中基因、细胞 和工程三个水平的变化，进而提出基于参数相关的发酵过程多水平问题研究的优化技术和多参数调整的放大技术。 以物料流检测为目标的生物反应器传感技术设计及其反应器装置技术。 适应多种生物反应器及各种发酵产品特点，融合多种过程理论和控制理论，便于发酵过程工艺分析和优化操作的软件包。 发酵过程在线数据的远程通讯与异地诊断。 采用本装置与研究技术后所得到的不同产品对象的创新性认识和由此形成的生产工艺。 本项目与国外其他同类技术的比较： 本项目的核心问题是有关生物反应器在细胞代谢物质流的认识和研 究，这些认识是在大量的实践后总结提高后提出的，其中微生物代谢调控与代谢工程研究为加深这一问题的认识起了重要作用。 有关生物细胞代谢调控学和代谢工程是一个重要的学科发展研究领域，研究内容和文献大量报导，但是一到发酵罐实际操作时，由于发酵过程酶学研究的困难，以及过程数据采集和处理的困难，就无法实现。 特别是在线实时检测这种代谢流的变化时，困难就更大。 本项目从化学工程学的观点，提出细胞代谢物质流与反应器物质海参的物料平衡原理，反映在检测参数的相关性，从而实现了上述在线实进检测的目的。 本项目的另一个核心问题是强调细 胞代谢物流分布变化的有关现象特重的获得，在生物反应器中测定和研究细胞代谢物质京戏的变 化不等同于代谢控或代谢工程研究，它强调的是生物反应器中细胞代谢流的存在。 由于研究条件的限制，这些现象特征也许与已经掌握的代谢调控知识关联不大，更无法立即从胞内分子基因水平的住处流中得到认识，但是只要反映的客观存在的事实，即使是表观的现象总结，也会取得实际结果。 相信随着生物核技术的深入发展，特别是代谢调控和代谢的深入认识，这种结果将会越来越明显。 由此可见，本项目研制的用于过程数据优化与放大的生物反应器装置，与现有国外同类产 品的性能相比，最大差别是设计原理与概念上的创新。 在国外同类产品或研究装置上有时也有尾气 C0 02 的测量、全罐称重技术、热质量流量测量等。 但由于缺乏本项目提出的概念，因而在传感器系统配置、精度与漂移要求、以及应用软件设计上都缺乏协调性和整体目标。 此外，从实际使用效果来看，不同发酵产品经采用本装置使用研究后，不同程度上发现了长期以来 没 有发现的生理系列化现象，以及由于反应器结构或操作原因造成的传递混和特性变化，由此而产生的对菌体生产的影响。 本项目技术在发展过程中得到了上海市科委的大力支持，使此技术不断成 熟、推广，为使我国发酵行业缩短与国际的差距做出了贡献。 华东理工大学国家生化工程技术研究中心的 工艺研究主要成绩 : 发酵产品 国际水平 原水平 提高后水平 放大规模㎡ 水平 青霉素 万 u/ml u/m u/ml 3M179。 放大到 120M179。 国内领先 红霉素 80001 万 u/m 5000 u/ml 8400u/ml 15L 放大到 50 M179。 国际领先 饲料金 万 u/ml 万 u/ml 万 u/ml 50L 放大到 120M179。 霉素 (110小时 ) (110小时 ) (110小时 ) 国内领先 鸟苷 50g/L 16g/L 32g/L 60L 放大到 100 M179。 产率达 (100小时 ) (50小时 ) (50小时 ) 国际先进 肌苷 90 g/L 25 g/L 35 g/L 50L 放大到 50 M179。 (90小时 ) (50小时 ) (50小时 ) 国内领先 基因工程 710 g/L 700mg/L 7 g/L 50L 放大到 500L 国内领先 白蛋白 基因工程 70mg/L 疟疾疫苗 国家生化工程技术研究中心（上海） 主要技术人员名单 姓名 性别 职称 专业特长 所在部门职务。