制药机械设施与设备管理教案

制药机械设施与设备管理教案内容摘要：

风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产 b内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。 二、厂房与设施 1102 洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其它措施。 《规范》第 11 条原文是：墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和 便于清洁。 对于未成弧形的，应注意检查其其它措施的实施情况。 措施有效，并切实得到执行，不应判为缺陷。 1102 减少灰尘积聚和便于清洁是为什么规定墙壁与地面的交界处宜成弧形的目的。 企业在进行 GMP 改造时，切莫不顾目的，为了弧形而弧形，有些企业改造后的弧形反而增加了两条缝隙，成为藏污纳垢的场所。 1205 储存区物料、中间产品、待验品的存放是否有能够防止差错和交叉污染的措施。 在药品 GMP 检查中对于成品的存放同样适用于本条款。 如发现成品的存放存在产生差错的可能，可用本条判罚。 因为《规 范》第 12 条原文内容： “存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。 ” 特别是洁净区内的原辅料暂存间及中间站防止物料差错的管理尤为重要。 本区域应按库区管理，严格领发料制度，切实做到账卡物相符。 特殊药品进入生产区后仍应专门控制。 *1501 进入洁净室（区）的空气是否按规定净化。 规范附录明确的四个洁净度级别 100 级； 1 万级； 10 万级； 30 万级。 规范明确规定了药品生产中主要工序的净化级别，企业必须遵守。 企业应在厂房竣工后取得省级药检部门的净化检测报告。 需要注意的净化级别 深 部组织创伤外用药品及粘膜用药（含滴眼剂）的暴露工序：附录 3（非无菌药品）明确规定其净化级别为 10 万级。 表皮外用药品暴露工序：附录 3（非无菌药品）明确规定其净化级别为 30万级。 创可贴等不属于深部组织创伤外用药品，按表皮外用药的净化级别进行控制是妥当的。 原料药净化级别的问题 原料药分为无菌原料药和非无菌原料药 无菌原料药指国标规定有无菌检测项目的（用于粉针剂）。 万级精制、百级分装（含内包材的暴露工序） 非无菌原料药的精制、分装在 30 万级。 注意：小容量注射剂原料的取样、 称量都是在 10 万级进行。 1502 洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气 监测结果是否记录存档。 1504 空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。 1604 用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗是否能密闭，有良好的通风、除尘设施。 按洁净区管理，人流、物流分开，排风要有防尘设施。 容器具的清洗、存放应按洁净区管理。 这条款包括中药提取的收膏工序。 直接入药的药粉灭菌后的出口应在洁净区内。 *1903 洁净室 (区 )与非洁净室 (区 )之间是否设置缓冲设施 ,洁净室 (区 )人流 、物流走向是否合理。 对于物料由洁净区到非洁净区，如果为自动传输设备，可以不设缓冲设施 (30 万级和 10 万级 )，但须采取有效措施保护洁净区。 *2020 生产青霉素类等高致敏性药品是否使用独立的厂房与设施 …… “独立的厂房 ”是指独立的用于生产的房屋，其实质就是独立的建筑物。 口服青霉素类同样适用本条款。 *20 *210 *2101 头孢类、性激素类避孕药、激素类、抗肿瘤素类化学药品的生产条件的问题 头孢类、性激素类避孕药强调的是生产区域和空调的严格分开。 激素类、抗肿 瘤类药品强调是有有效的防护措施和防止交差污染的必要验证。 关于相对负压 检查条款 *20 *220 *220 *221 2401 条均规定有相对负压的控制，这对于防止污染和保护环境都是必要的。 必须得到有效的相对负压控制。 前四条都是带星的，做不到相对负压，应整改。 关于压差 正压差是抵挡外来污染的重要参数，相对负压差是防止污染外溢的重要参数。 无论是正压还是相对负压，都必须得到有效的控制。 洁净室的压差不符合要求，可能隐含更深问题。 洁净区的压差不是越大越好。 2401 非无菌药品产尘大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风 … 产尘量大的操作室是否保持相对负压。 主要检查： 是否有捕尘设施，直排不等于捕尘。 前者是为防止对洁净区及操作人员的污染。 后者是为防止对空气净化系统的污染。 是否直排，直排是否有防止空气倒灌的设施。 是否保持相对负压。 （应有压差指示装置） *2020 生产β 内酰胺结构类药品与其它类药品生产区域是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。 “严格分开 ”是指有效隔断的独立的生产区域。 人 、物流应严格分开。 应处理好不同楼层的物料传递。 *2102 生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药品使用同一设备和空气净化系统，不可避免时，是否采用有效的防护措施和必要的验证。 强调的是避免使用同一设备和空气净化系统。 这是企业应当做到，检查员必须详查。 没有绝对禁止（不含性激素），但规定了严格的限制条件。 特别是对空气系统、设备清洗的验证是检查的重点。 *2102 使用同一设备和空气净化系统的，应从严掌握，要详细检查其防护措施是否有效、可靠、稳定。 有任何隐患都不应予以通过，要严格认真检查验证数据 的真实性与完整性。 企业不能提供验证的完整原始数据的，也不应通过认证。 注意：配料容器及清洗工具应专用、洁净服的清洗应严格分开。 2601 仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施。 仓储区的温度、湿度控制是否符合储存要求，按规定定期监测。 取样时是否有防止污染和交叉污染的措施。 条款中是没有 *的，但在审核时按 *条款判定。 主要检查： 清洁和干燥情况、照明和通风设施。 温湿度控制情况，这种控制是否符合药品储存的要求。 重点在需阴凉储存的物料（含原辅料、中药材、包材、成品） 温湿度 控制记录。 取样条件是否能够避免引入异物，防止造成污染或者交叉污染。 取样的条件应与生产的洁净级别一致。 特别提请注意，储存温度是保证药品符合质量要求的一个重要因素。 如果企业认为药品标准确定的药品储存温度不符合药品的实际，企业应申报修改标准，批准后按新标准执行。 在此之前，还必须按原批准的储存要求条件做。 物料的留样储存条件必须与标准规定的相一致。 2701 洁净室（区）内的称量室或备料室空气洁净度等级是否与生产要求一致，是否有捕吸尘设施，有防止交叉污染的措施。 洁净室称量区域或备料区域是造成污 染或交叉污染的危险区域，该区域的洁净度等级必须得到有效保证，必须要有捕吸尘设施和防止污染措施。 该区域对操作人员也应有必要的防护措施，避免药物对人体的伤害。 2901 对有特殊要求的仪器、仪表是否安放在专门的仪器室内，有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。 部分企业车间使用的千分之一或万分之一天平没有防震设施。 厂房设施验证  洁净厂房确认  总图布置 原则 布置实例  洁净厂房与工艺平面布置 洁净厂房基本参数 生产用房的设置原则（ GMP—防止差错） 工艺生产用房 生产辅助用房 人员与物料净化  洁净厂房的内装修 建筑材料与装修 建筑防火 厂房选址及总平面布置  空气净化对洁净厂房的要求 空气净化系统应分别设置的情况 空气净化系统不宜回风的情况 洁净厂房应设置排尘、排风的情况  GMP 中与厂房设施有关的内容  洁净厂房选址的原则 洁净厂房的选址和总图布置除要考虑一般工厂建筑所应考虑的环境条件，包括地形、气象、水文地质、工程地质、交通运输、给排水、动力供应及生产协作等因素外还应着重对厂址的环境污染程度进行调查研究，所选厂址四周环境应：  无不愉快的气味；  空气，土地和水都无污染  厂址所在地大气含尘，含菌浓度底，易于对空气净化；  人流和车流要少，空气相对新鲜；  无鼠类和寄生虫危害；  周围附近无严重污染源；  总体布置考虑小区规划及周边环境；  近期与远期规划相接合，留有发展余地。  水、电、燃料、排污等在目前和今后发展时容易妥善解决。  洁净厂房与市政交通干道之间距离不宜小于 50M. 洁净厂房选址的原则 室外环境含尘浓度对室内含尘浓度的影响 不同室外含尘浓度 相应室内含尘浓度 M(0. 5μ m 粒 /L） M(≥ 0. 5μ m 粒 /L） 粗＋中＋高效 粗 ＋中＋亚高效 粗＋中＋中 10， 000 150 307 1， 101 100， 000 150 1， 660 9， 304 1， 000， 000 151 15， 188 88， 797  总平布置原则  按厂区各建筑物的使用功能及对洁净等级的要求，厂区划分为行政区、洁净区、一般区和污染区，设计中各个功能区尽可能相对集中，布置中合理安排人物流走向，确保洁净区建筑不受污染，不得互相妨碍  厂区四周道路宽敞，路面好，发尘量小，厂房四周绿化好，不露土。  洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开﹑顺畅；  洁净厂房之间，由于 产品的各自特点，他们的相对位置也应予以合理安排。  功能上与洁净建筑联系密切的建筑，必要时可安排密封走廊连接，以减少人物流动时，经由室外带入尘粒。  洁净厂房总平面中遇到的问题 厂区总体布局：  建厂选址应考虑周边环境对洁净厂房污染小（许多老厂建在居民区内，或一寺之外就是其它生产企业），同时药厂也应对周边的污染较小（许多现代生物、制药开发园区内药厂连片设立，甲药厂的锅炉房、动物房按常年上风向选址是合理的，但这些设施相对乙药厂正好在下风向，而且距离非常近。 又如：甲药厂的锅炉房紧邻乙药厂的易燃生产操作区等）。  洁 净厂房总平面中遇到的问题  尽量选择在已初步具备一定条件的国家级（至少省市级）开发区内设厂，否则厂外道路、水、电、汽的配套供应很难保障。 一些土地拥有者，在一开始的许多承诺，在药厂竣工后，仍不能兑现，当地农民封堵药厂大门的事件屡见不鲜。  厂区内生产区、生活区和管理区要分开；人流门、物流门及厂区内的道路设计要合理；锅炉房、动物房、原料库、成品与包材库、危险品库、垃圾站、动力站、污水处理站等设施的选址要遵照相关规定。  洁净厂房总平面中遇到的问题 有机地、整体地、有计划地安排一期、二期和三期用地，许多药厂一期 建设时布局不合理、后期用地很难使用。 二区要留有足够的绿地，所种植物不能有花粉。 应对建议： 在签定土地使用协议时，一同将各项保证措施（最好由开发区统一供汽、污水处理）和优惠政策等条件写入合同。 一次完成整个厂区的发展规划，分步实施。 厂房设计 厂房设计程序 企业作设施规划 请具有资质的医药设计院 设计院作可研后 企业确认 设计院作初设方案 企业按 GMP 要求审查工艺布局 设计院作施工图同时企业选施工单位（招标形式） 监督施工（监理监督的形式） 设施规划的目标  符合工艺的 需要  最有效地利用空间  物料搬运费用最少  保持生产与安排的柔性  适应组织结构的合理化和管理的方便  为员工提供方便、安全、舒适的作业环境，提高工作效率 设施规划的范围  布置：  确定位置  总体区划  详细布置  搬运  区域之间移动方法  区域内移动方法  搬运设备的选型 /安装 /使用  通讯  通讯及控制的方式  公用系统规划  对外进出口连接  干线分布规划  支线分布规划  安装  建筑规划  建筑程序及场地特点  初步的建筑方案 (或主要设计特征 )  详细的施工文件  建造或改建 系统布置设计程序模式 设施规划的钥匙 原始资料 P Q R S T及作业单位 2. 作业单位相互关系 3. 相互关系图 4. 所需面积 5. 可用面积 6. 面积相关图解 7. 修正因素 8. 实际条件限制 方案 A 方案 B 方案 C 物流 布置的核心  物流 布置的核心工艺过程的组成  活动 主要结果  操作 生产或完成  运输 移动  检验 鉴定  停滞 干扰  贮存 保存  物流分析的基础  生产路线 /物流强度  确定物流分析的方法  工艺过程图表  多品种工艺过程图表  从 至图 物料的流动模式。