难治性高血压-基因与遗传背景

难治性高血压-基因与遗传背景内容摘要：

ranscriptional level by aldosterone and confirmed that KSWNK1 transcripts level was increased by K+ loading and aldosterone. • Taken together, these results suggest that downregulation of miR192 could be involved in the stimulation of WNK1 expression by aldosterone in the kidney. • A new working hypothesis under which microRNAs could play a role in the regulation of ion transport in the kidney (ElviraMatelot et Am Soc Nephrol. 2020). 拟盐皮质激素增多症（ AME） 本病为常染色体隐性遗传疾病。 人体内糖皮质激素 (皮质醇 )和醛固酮对盐皮质激素受体具有同样的亲和性，生理情况下体内循环中皮质醇比醛固酮高 1000倍，但由于肾脏内存在 11β羟类固醇脱氢酶 Ⅱ 型 (11βHSD Ⅱ )，可将皮质醇转化生成不能激活盐皮质激素受体的皮质酮，因此盐皮质激素受体不会被糖皮质激素激活。 HSD11BⅡ 基因位于 16q22，该基因发生突变可导致 11βHSDⅡ 酶无活性或活性降低，大量皮质醇不能被转化成皮质酮 ， 大量蓄积的皮质醇占据远端肾小管的盐皮质激素受体，激活转录因子及血清糖皮质类固醇激酶，使泛素连酶 Nedd42磷酸化，磷酸化的Nedd42不能与 ENaC结合进而灭活ENaC，导致 ENaC活性升高，钠重吸收增加，出现类似醛固酮增高的临床表现 —高血压和低血钾，即称类盐皮质激素增多症 (AME)。 HSD11BⅡ 基因突变不仅导致基因表达降低或对底物的亲和力降低，也可导致 11βHSDⅡ 蛋白酶的稳定性降低，半衰期显著缩短。 Recessive and dominant KLHL3 mutations in PHAII kindreds • Mutations in kelchlike 3 and cullin 3 cause hypertension and electrolyte abnormalities • Nature 482, 98–102 (02 February 2020) doi:recessive (a) Dominant(b) KLHL3 Mutations Affected, unaffected and phenotypeundetermined subjects are denoted by black, white and grey symbols, respectively. KLHL3 allele s are denoted by ‘+’ (wild type), ‘d’ (recessive mutation) and ‘D’ (dominant mutation). Sequence traces show wildtype (WT) and mutant (*) alleles and encoded amino acids. het., heterozygous。 hom., homozygous 家族性与散发原醛的遗传机制 三种临床类型： • FH1: GRA，嵌合基因突变（ CYP11B2/B1) • FH2: 最常见的两侧肾上腺增生（ BAH， bilateral adrenal hyperplasia), 致病基因突变尚未找到， 连锁位点 7p22； • FH3: KCNJ5 突变引起产生醛固酮的腺瘤（ APAs aldosterone producing adenomas)。 其他点突变、遗传重排伴 LOH尚待证实。 FHx： 其他孟德尔型的原醛可能存在。 家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制 FH:家族性高醛固酮血症 Circ Res 2020。 108:1417 FH1： GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突变 FH3：致病基因： KCNJ5，编码钾通道 ， FH2: 连锁在 7p22 家族性 散发性 • Liddle’s 综合征 ：上皮钠通道激活型突变（ epithelial Na channel， ENaC)。 • Gordon’s 综合征 ：两种调节激酶突变 [with no lysine (K) serine/threonine protein kinases (WNK)1 or WNK4]。 and • 类盐皮质类固醇增多症 （ AMEapparent mineralocorticoid。