缓控释制剂的工艺和质量研究

缓控释制剂的工艺和质量研究内容摘要：

在同一时间取样点的释放度趋势基本平行。 − 如各活性成分分别制剂后组合从工艺处方设计上比较容易、灵活但是鉴于各成分剂量不同，中间体的密度很难一致，混合装囊方式不易均匀，装囊过程会出现分离现象。 目前新型的 MG2 MG FUTURA 多轨道装囊机可以进行多组分装囊。 缓控释制剂的工艺和质量研究 19  缓控释制剂的成膜材料的理化性状及释药机制或骨架型释药系统的骨架材料的选择也是工艺处方设计的要点。 工艺、处方、使用设备要一体考虑并选用。  包衣材料的溶解系统对释放度的稳定性有较大影响。 六、七十年代开发缓、控释制剂选用的是 溶蚀性 缓释蜡层(MW+GDS/GMS)， 通常用三氯乙烷或三氯乙烷 /二氯甲烷混合物作溶媒，效果比较理想。 鉴于含氯有机溶剂对大气臭氧层有破坏作用， 1987年蒙特利尔公约 (Montreal Protocol)已在全球范围内陆续禁止使用，九十年代后期，多次尝试用乙醇代替，但成品稳定性差。 对于 EC来说，也是同样。 包衣材料不得不转向水分散体，这就引起工艺，以至设备的变革。  目前多选用 EC水分散体，如 Aquacoat, Surelease和聚丙烯酸树酯水分散体 Eudragit，卡乐康生产的全水性丙烯酸类肠溶包衣系统用于片剂、小丸的肠溶包衣。 缓、控释制剂工艺处方的设计要点 (四 ) 缓控释制剂的工艺和质量研究 20 缓、控释制剂工艺处方的设计要点 (五 )  缓、控释制剂多数不能回制，应考虑生产的可操作性，成熟的工艺应具有良好的重现性、稳定性和质量均一性，以严格的经过验证的操作规程及中控手段来实现而不强调操作技巧来控制  供应商的审批制度：定期审计很重要，任何变更要遵循变更控制规定，缓控释材料应有关键控制点，包括有效期、水分散体的固体重量，增塑剂等。 缓控释制剂的工艺和质量研究 21 缓释小丸机理  采用先进的 Wurster底喷流化包衣工艺  将定量的不同药物活性成份分别喷洒在基丸上，先包以保护性的聚合物外层，然后包以具有缓释功能的水性聚合物缓释包衣材料，最后进行抗潮性的隔离层和色层包衣，形成药物缓释小丸 缓控释制剂的工艺和质量研究 22  采用和药物亲和力较低的材料包隔离层，可使药物不宜接触缓、控材料，以防止或减少药物的迁移现象。  进行抗潮性隔离层包衣，以减少温湿度对释药速率的影响。 缓控释制剂的工艺和质量研究 23 采用缓控释小丸组成缓控释胶囊 的独特优点  采用缓、控释小丸容易组合，尤其是控释胶囊，可根据小丸中间体的释放度、计算组成，使血药浓度平稳  小丸的成膜性好，均匀性好，服用后在胃肠道内分散、吸收也较好  生产工艺操作较易掌握，变异因素少，成品质量的可控制性高，这是片剂所无法比拟的。  目前肠溶胶囊亦倾向于采用肠溶小丸装胶囊的工艺，比采用肠溶空心胶囊的方式质量可靠，安全性好，如奥美拉唑肠溶胶囊 …… 等。 缓控释制剂的工艺和质量研究 24 缓、控释胶囊的工艺和设备 (一 ) 包衣锅制丸包衣 包衣锅制丸包衣即采用普通糖衣锅按传统方法滚动制丸包衣，选型上应是可调速的浅型荸荠式包衣锅。 可以加搅拌桨，也可不加搅拌桨，但搅拌桨的角度比较重要。 锅内壁应为光滑的不锈钢锅，最好是 316L材料。 根据工艺需要有送风、排风系统，必要时有热风系统。 空气过滤级别达到 1万 10万级，配有喷液装置。 此种制丸包衣法适用于主药剂量较大的成丸工艺、粘度较大的水溶性包衣制丸或易挥发的溶剂。 新型正在开发的包衣锅是自动上粉、自动喷液，以解决劳动防护问题。 其中自动上粉的难点是分散系统以及相应的防熔装置。 分散系统对小丸的质量和收率直接相关。 （解释） 缓控释制剂的工艺和质量研究 25 流化床包衣法 流化床包衣法即空气悬浮法制丸和包衣，通常以空白小丸为基核采用底喷方式，这种方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的药物制丸，这比离心 流化制丸方法方便、圆整，损耗小，利于工业生产。 并适用于水溶性或水分散体缓释材料的包衣，如 Aquacoat 和Surelease， 配方中有 适量增塑剂。 必要时可加入适量 致 孔剂。 (见附图 ) 缓控释制剂的工艺和质量研究 26 缓控释制剂的工艺和质量研究 27 包衣设备属于关键设备在放大生产过程，由于型号改变，工艺参数以至缓释材料的用量必须进行确认和验证 ……。 供大生产用的 MO， MD必须在工艺验证的基础上制订和批准。 （解释） 缓控释制剂的工艺和质量研究 28 缓控释胶囊的工艺和设备 (二 ) 混合设备： V型混合、混合桶混合 …… （见附图）  均匀度的验证（两种或两种以上组成）：确定。