第二章镇静催眠药与安定药

第二章镇静催眠药与安定药内容摘要：

衰期短，口服、肌注、静注、小儿鼻腔滴入或直肠灌注均吸收完全，起效迅速，代谢率高，排泄快，作用时间短， 较地西泮更适于在临床麻醉上应用。 [临床应用 ] 主要用途： ① 麻醉前用药： 肌注、口服、直肠灌注均可 ② 全麻诱导、维持： iv诱导，用于不宜用硫喷妥钠的危重病人；静脉复合或静吸全麻的维持，尤其适用于心血管手术、颅脑手术 [临床应用 ] ③ 部位麻醉辅助用药： 特别适用于消化道内镜检查，以及其他诊断性操作（如心血管造影）和治疗性操作（如心律转复等）。 iv ④ ICU病人镇静：需用机械通气支持的病人，用此药使病人保持镇静，控制躁动。 用于心脏手术后病人，对血流动力学的影响也很小。 艾司唑仑 是苯二氮卓类的新型抗焦虑药 为高效镇静催眠药 用量小、疗效确切、起效迅速、毒副作用小、安全性大 抗焦虑、抗惊厥较强 中枢性肌松较弱 无镇痛作用 用于治疗：焦虑、失眠、紧张、恐惧、癫痫；麻醉前用药 氟马西尼 flumazenil （安易醒 anexate） 1979年合成，水溶性。 是 BZ受体 阻断药，化学结构与苯二氮卓类相似，竞争性结合 BZ受体而拮抗苯二氮卓类药物的作用，也能拮抗反向激动药的作用 首过消除明显， F口服 =16% T1/2=50min ，需反复用药，小剂量分次 iv或持续静脉滴注 药理特点 本身无药理作用，单用无效； 有 BDZ存在的情况下，能拮抗 BDZ所有效应，立即生效， 1min达峰 本身对呼吸无影响，但对 BDZ引起的呼吸抑制部分拮抗；而对巴比妥、阿片类引起者无效。 毒性小（中毒量达 400倍） 临床应用 三种用途： ① 麻醉后拮抗苯二氮卓类的残余作用 ， 使手术后早期清醒 ② 苯二氮卓类药过量中毒的诊断和解救对于可疑为药物中毒的昏迷病人 ， 可用此药鉴别。 如果有效 ， 基本上肯定是苯二氮卓类中毒 ③ 对 ICU中长时间用苯二氮卓类控制躁动 、 施行机械通气的病人 ， 如果要求恢复意识 ， 停用机械通气 ， 可用此药拮抗苯二氮卓类作用。 苯二氮卓类受体反向激动药 定义 ：与 BZ受体结合后产生 与 BZ受体激动药相反的药理作用 与阻断药不同。 如 βCCE， 其作用与地西泮相反 ， 引起焦虑 、 烦躁 、 惊厥。 与激动药共存时 —— 拮抗激动药的作用 ， 单独应用时产生与 激动药相反的药理作用 其作用也被 氟马西尼对抗。 部分反向激动药 （ FG7142） 可拮抗完全反向激动药 苯二氮卓类受体反向激动药 反向激动药 可用受体三态模型学说解释 静息态 受体 激活态 （ Ra） 可与两种 G蛋白 （ G1和 G2） 耦联 失活态 （ Ri） Ra + G1→R* Ra + G2→R** G G2介导相反的效应 与 R*（ R**） 有高亲和力的配体 →激动药 与 R**（ R* ） 有高亲和力的配体 →反向激动药 苯二氮卓类受体反向激动药 激动药使受体构型转化为 Ra 阻断药不改变 Ra/ Ri 反向激动药使受体转化为 Ri 阻断药与反向激动药的区别在于： 当效应系统处于静息状态时阻断药与反向激动药同属阻断药；当效应系统处于较高活性状态时反向激动药表现出降低效应的作用 阻断药 ——中性阻断药 反向激动药 ——负性阻断药 苯二氮卓类受体反向激动药 弱的反向受体激动药可能有增强记忆的作用 ——痴呆有效； 受体功能亢进疾病 ——反向受体激动药可能有效 二 巴比妥类 Barbiturates 巴比妥酸的衍生物 按脂溶性高低分类：  长效类 苯巴比妥 巴比妥  中效类 戊巴比妥 异戊巴比妥  短效类 司可巴比妥  超短效类 硫喷妥 体内过程 弱酸性，口服、肌注均易吸收 脂溶性与进入脑组织的速度成正比 脂溶性高者主要在肝脏代谢 (速效 )； 脂溶性低者肝代谢少 (长效 )主要以原型经肾排出； 肝药酶诱导作用明显。 可通过胎盘，也可经乳汁分泌 体内过程 • 血浆 pH↓ 时，进入 CNS的部分 ↑ —— 严重酸中毒病人对巴比妥类的敏感性 ↑ • 不论是长效或短效，其消除半衰期都很长，反复应用都有蓄积作用。 药理作用及临床应用 对 CNS的作用： 随剂量 ↑ 依次引起镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、延髓麻痹 （ 1） 镇静、催眠： 缩短睡眠诱导时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间 明显缩短 REMS，久用停药 REMS反跳性延长，导致多梦，易产生 依赖性 药理作用及临床应用 有后遗效应（ “ 宿醉 ” 现象） 久用可产生耐受性，需加大剂量。 大剂量明显抑制呼吸中枢（剂量依赖性） ——镇静催眠作用已逐渐 被苯二氮卓类取代 作用机制 抑制大脑皮质和脑干网状结构上行激动系统的单突触和多突触传递，减弱易化，增强抑制 ① 增强 GABA介导的 Cl－ 内流 ——延长 Cl－ 通道的开放时间， 引起超极化 → 减弱谷氨酸介导的除极 ② 较高浓度时可直接 抑制 突触前 Ca2+依赖性 递质释放 ③ 并 直接增加 Cl－ 内流 (拟 GABA作用 ). 药理作用及临床应用 （ 2） 抗惊厥、抗癫痫 可用于多种原因所致的惊厥，如破伤风、子痫引起的惊厥，苯巴比妥突出 苯巴比妥还可用于癫痫大发作及癫痫持续状态 （ 3） 麻醉作用 麻醉前给药、预防局麻药的毒性 ——被苯二氮卓类代替， 苯巴比妥仍在用，硫喷妥钠静脉麻醉 * 无镇痛作用，但可降低痛阈，使病人烦躁不安 药理作用及临床应用 对呼吸系统的作用 降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 对心血管系统的作用 Bp↓ 酶诱导作用 肝药酶诱导剂，增加卟啉生成 → 加重血紫质症的急性发作，急性。