慢性心衰新药研发现状及展望

慢性心衰新药研发现状及展望内容摘要：

 已应用 ACEI（或 ARB）、 β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、且已达推荐剂量或耐受量，心率仍然 》 70次 /分，并持续有症状（ NYHAIIIV级），可加用依伐布雷定（ IIa类， B级）。  不能耐受 β受体阻滞剂的患者，心率 》 70次 /分，也可使用依伐布雷定（ IIb类， C级）。 SHIFT研究纳入标准：  6588例 射血分数 ≤35％、 窦性 心率 ≥70次 /分 、有持续性症状（ NYHA Class IIIV）的心衰患者 ，已给予利尿剂、地高辛、 ACEI（或 ARB）、 β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。 SHIFT研究结果： （心血管死亡和心衰恶化住院风险显著降低 18%。 ） ，延缓左室重构 钙增敏剂 左西孟旦 （ Levosimendan ） – 与心肌细肌丝上肌钙蛋白 C 结合，增加 TnC与 Ca2+复合物的构象稳定，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力。 – 还可通过介导 ATP敏感钾通道而发挥血管舒张作用和轻度磷酸二酯酶抑制效应 左西孟旦比较传统正性肌力药物  不增加细胞内钙离子浓度  不引起心肌钙超载和氧耗量增加  不易导致恶性心律失常  不影响心室舒张功能  不增加患者远期死亡率 钙增敏剂 左西孟旦 （ Levosimendan ）  临床大量的研究（ REVIVE2等）显示在中重度失代偿急性左心衰 ,且对利尿剂和血管扩张剂反应不良的患者中应用可以获益。  2020年 ESC急性心力衰竭指南：左西孟旦可增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量，每搏输出量，降低肺动脉压、体循环阻力和肺循环阻力，血流动力反应可维持数日。 IIa类建议，B级证据。  2020中国成人急慢性心力衰竭指南， IIa类建议， C级证据。 脑钠肽 (BNP,新活素 TM)在心力衰竭领域的应用 (资料来源： Souzal SPD, Baxter GF. Heart 2020。 89:707709) 线粒体 急性细胞 保护作用 细胞增殖 和分化 细胞核 KATP 细胞凋王 蛋白 磷酸化 基因转录 激活 ERK BNP ＋ 缺血心肌膜 NPRA受体 心肌细胞内 cGMP↑ 激活 cGMP依赖蛋白激酶 Ⅰ (PKG1) 线粒体膜上 KATP通道打开 触发组织应激信号瀑布 急性细胞保护效应 BNP在 AMI时的药理生理作用 AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放 BNP 梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放 BNP 体循环激素方式， NPRA/cGMP途径 均衡整合性动静脉 血管扩张作用 缩血管神经激 素的拮抗作用 肾脏排钠 利尿作用 多种炎症介质 的抑制作用 抗急慢性 心脏重塑 维持循环系统神经激素调节稳态 维持水盐平衡 自分泌 /旁分泌方式 NPRA/cGMP, PKG1/KATP途径 触发心肌应激性保护。